Estudio fase II controlado con placebo de tralokinumab en asma moderada a grave.

La participación de la interleucina IL-13 en el desarrollo y persistencia del asma se ha demostrado en ensayos preclínicos, y se relaciona con su papel en la inflamación, hiperrespuesta de la vía aérea y aumento de la producción de moco. Piper y colaboradores han diseñado un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el cual se analizó la eficacia de tralokinumab en pacientes con asma moderada a grave no controlada con los tratamientos convencionales. Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal humano (Ig G4) con acción neutralizante sobre la IL-13.

 

Se reclutaron 194 pacientes (52% atópicos), valor del FEV1 prebroncodilatador ≥ 40% del predicho, reversibilidad post broncodilatador ≥ 12% y ≥ 200ml; Asthma Control Questionnaire (ACQ-6) ≥1.5 puntos; ≥ 1 exacerbación en el año previo. Los participantes recibieron tralokinumab (150, 300 o 600 mg) o placebo, una dosis por vía subcutánea cada dos semanas durante 12 semanas. Todos continuaron recibiendo su medicación de base (dipropionato de beclometasona 1.000 mg/día o equivalente; B2 agonistas de acción prolongada, antagonistas de leucotrienos). Se definió como criterio primario de valoración la modificación en la puntuación del ACQ-6 en la semana 13º, considerándose clínicamente significativas los cambios ≥ 0.5. Las comparaciones se establecieron versus placebo y entre las distintas dosis del fármaco activo. También se evaluaron los cambios en la función pulmonar y el uso de medicación de rescate (puff/día B2-agonistas) y la seguridad.

Los autores hallaron una mejoría de los parámetros de función pulmonar, asociada al uso de tralokinumab con un aumento muy importante del FEV1 prebroncodilatador a partir de la 2º semana,  en directa relación con la dosis 8.1% 150mg y 16.1% 600mg) y persistente hasta 12 semanas después de la última dosis. El uso de medicación de rescate disminuyó significativamente en los pacientes tratados con tralokinumab, prolongándose el beneficio hasta la semana 24º. La ausencia de cambios significativos en el ACQ-6, se atribuyó a sugestionabilidad y mejor adherencia al tratamiento, entre otros aspectos  (Tabla 1).

 

Tabla 1: Hallazgos en la semana 13º vs. ingreso

 

tralokinumab

placebo

p

FEV1

+0.21±0.38 L

0.06±0.48 L

=0.072

B2 agonistas (puff/día)

-0.68±1.45

-0.10±1.49

=0.020

IL-13 en esputo ≥ 10 picog/ml

-0.97±0.98

-0.43±0.70

 

ACQ-6

-0.76 ±1.04

-0.61±0.90

NS

% pacientes mejoría ACQ ≥ 0.5

58.3%

52.2%

NS

 

Se registraron menos exacerbaciones en el grupo tralokinumab (2.9% vs. 4.5%) aunque la diferencia no fue significativa.

El análisis pos hoc reveló que la mejoría del FEV1 era independiente de la condición de atópico o el tratamiento con corticoides en altas dosis, aunque resultó algo superior en aquellos con eosinofilia periférica (≥ 300 células/mm3). La diferencia en el FEV1 a favor de tralokinumab se reiteró al examinar subgrupos con IL-13 en esputo  ≥ 10 o < 10 picog/ml. Se observó un descenso de la IL-13 en el esputo asociado al uso de tralokinumab, en las muestras IL-13 positivos (≥10 picog/ml) -0.97±0.98 vs. placebo -0.43±0.70; y, también en las negativas (IL-13 <10 picog/ml) (tralokinumab -0.62±0.85).

El efecto adverso más frecuentemente asociado con el tratamiento activo fue el asma (16 vs. 3 placebo), de intensidad leve a moderada, dos casos se consideraron probablemente relacionados con el fármaco, mientras que tres se desarrollaron durante el periodo de seguimiento. Otros efectos adversos frecuente fueron diarrea, infección urinaria, cefalea  y nasofaringitis, ninguno de ellos requirió suspensión del tratamiento. Las reacciones en el sitio de la inyección fueron poco frecuentes, leves y transitorias y sólo un paciente abandono el tratamiento por esta causa. Los estudios farmacocinéticos mostraron una acumulación moderada con estabilización en las semanas 10º y descenso progresivo desde la última dosis hasta la semana 24º. No se detectaron anticuerpos.

 

  Conclusión 

Los autores concluyen que tralokinumab agregado al tratamiento estándar de pacientes con asma moderada a grave mal controlada reporta un efecto positivo que se evidencia como un aumento del FEV1 y disminución del uso de B2 agonistas de acción corta como rescate. Al respecto sugieren que la neutralización de la IL-13 podría actuar en especial sobre los mecanismos de limitación del flujo aéreo. Finalmente señalan que en el futuro la identificación de pacientes con asma y regulación en más de la IL-13 permitiría evaluar con mayor claridad la respuesta clínica.

 

Este estudio fue auspiciado por MedImmune.

 

Acceso libre al articulo original

Edward Piper, Christopher Brightling, Robert Niven., et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2013; 41: 330–338

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