Los conocimientos actuales sobre el potencial de las interacciones genotipo-tratamiento en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) son limitados. Una de las incógnitas a despejar es si los portadores de variantes genéticas BMPR2 asociadas a la HAP tienen una respuesta distinta al tratamiento consotatercept.

Sotatercept

Sotatercept es un inhibidor de señalización de la activina con potencial pararestaurar la homeostasis del crecimiento celular. En el estudio PULSAR los participantes asignados aleatoriamente a sotatercept mostraron mejoras en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y, en el ensayo STELLAR sotatercept produjo una mejoría más pronunciada de la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y la función del corazón derecho versus placebo. Sotatercept está aprobado para el tratamiento de la HAP.

BMPR2

Las mutaciones del gen del receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2) son el principal factor genético predisponente a la HAP. El gen del BMPR2 codifica el BMPR-II, un receptor de tipo II miembro de la superfamilia del factor transformador de crecimiento beta (TGF)-β. Sus diversas mutaciones son la principal causa de HAP hereditaria. La desregulación de la vía BMPR-II altera la homeostasis del crecimiento celular en los vasos pulmonares favoreciendo la proliferación. La reducción de la señal BMPR-II inhibidora del crecimiento se asocia con la regulación positiva del crecimiento dependiente de activina. No está claro si el tipo de variante BMPR2 afecta el resultado del tratamiento para la HAP, aunque se han identificado portadores de estas mutaciones con una menor capacidad de respuesta a las pruebas vasodilatadoras agudas y una enfermedad de curso más agresivo.

PULSAR

El estudio PULSAR, fase 2, aleatorizado y controlado. Se agregaron, al tratamiento de base de pacientes estables (más del 50% de los pacientes recibía triple terapia), sotatercept o placebo. En el grupo de pacientes con HAP sotatercept redujo la RVP, mejoro la distancia caminada en 6 minutos, y redujo los péptidos natriuréticos.

El estudio que se describe a continuación evaluó el impacto de la presencia o no de determinadas mutaciones sobre la eficacia de sotatercept y efecto de este fármaco sobre los biomarcadores, en pacientes con HAP. Se identificaron mutaciones mediante secuenciación de ADN. Se evaluaron seguridad (eventos adversos), eficacia (RVP, distancia caminada en 6 minutos), cambios en los niveles de biomarcadores (NTproBNP, activina A y ARNm de BMPR2) y su correlación con los parámetros clinicos, después de 24 semanas de tratamiento, según condicion genética. El protocolo incluyó 76 pacientes, en el 30.3% se detectaron variantes del BMPR2 y en el 2,6% variantes de otros genes. El 67.1% no tenía mutaciones o éstas tenían significado incierto. Los portadores de mutaciones BMPR2 eran más jóvenes y con mayor frecuencia recibían terapia triple, eran Clase II de la OMS, tenían una mayor distancia caminada en 6 minutos, niveles iniciales más bajos de NT-proBNP y activina Ay, los síntomas clínicos eran menos graves al inicio, en comparación con el resto de la población. Aleatoriamente la población de estudio se asignó asotatercept o placebo.

Eficacia según condición genética

Al cabo de 24 semanas los cambios en la RVP versus los valores iniciales fueron comparables entre la población total y los subgrupos de participantes con o sin mutaciones BMPR2. Tampoco se registraron diferencias entre grupos en los cambios evidenciados en la prueba de distancia caminada en 6 minutos.

Los niveles iniciales de NT-proBNP en el subgrupo sin variantes fueron similares para sotatercept y placebo. A las 24 semanas, los niveles de NT- proBNP disminuyeron únicamente en los pacientes tratados con sotatercept.

Los cambios en los parámetros clinicos desde el inicio a la semana 24 (RVP, DC6’, y NT-proBNP) no se relacionaron con los niveles iniciales de activina A.

Efecto del tratamiento sobre los niveles de biomarcadores

La expresión del gen BMPR2 varió menos del doble del valor inicial a lo largo del tiempo, independientemente del tratamiento (sotatercept o placebo) y de la presencia o no de mutaciones BMPR2.

Seguridad

Se registraron eventos adversos relacionados con el tratamiento en 67/76 participantes (88,2%), incluidos 95,7% con mutaciones BMPR2 y 84,3% sin mutaciones de este gen. En el grupo con variantes patogénicas en BMPR2 estos eventos fueron más frecuentes con sotatercept versus placebo. Los efectos secundarios graves (trastornos de la fertilidad, toxicidad hepática, eventos cardíacos, embólicos y trombóticos, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia) fueron más comunes con sotatercept versus placebo, pero independientes de la condición genética.

Comentarios finales y conclusión

Los autores llaman la atención sobre el subregistro de HAP hereditaria en la población examinada, atribuyéndolo a la ausencia de estudios genéticos. Los resultados del PULSAR indican que la eficacia del tratamiento con sotatercept sobre la RVP y la prueba de distancia caminada en 6´ fue consistente entre subgrupos con y sin mutaciones BMPR2. Los autores concluyen que la eficacia de sotatercept es independiente del genotipo BMPR2, lo que respalda su eficacia potencial en todos los subgrupos de HAP independientemente de su condicion genética. Advierten que se trata de un análisis de carácter exploratorio que, aun así, aporta datos valiosos a un área relativamente poco explorada que requiere de futuras investigaciones.

El estudio PULSAR fue financiado por Acceleron Pharma, Inc., una filial de Merck & Co.,

Acceso al resumen

Consistent Safety and Efficacy of Sotatercept for Pulmonary Arterial Hypertension in BMPR2 Mutation Carriers and Noncarriers: A Planned Analysis of Phase 2, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial (PULSAR). David Montani, Vallerie McLaughlin, Simon Gibbs, et al. AJRCCM Articles in Press. March 04, 2025 as 10.1164/rccm.202409-1698OC