La tasa de mortalidad de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) es alta, con una mortalidad a 5 años de aproximadamente 40% para pacientes recién diagnosticados. Sotatercept es un fármaco inhibidor de la señalización de la activina; ensayos clinicos fase 2 y 3 aportaron evidencias de su eficacia y seguridad. En el año 2024 su uso se ha aprobado para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en varios países. Se resumen aquí su mecanismo de acción e impacto en la evolución de los pacientes, su perfil de seguridad y eventos adversos.

Patogenia de la HAP

Un factor que contribuye a la proliferación celular en la HAP, a nivel molecular, es la desregulación de los factores de crecimiento, incluida la superfamilia de los transformadores del factor de crecimiento β (TGF-β). Las vías de la superfamilia TGF-β están implicadas en la homeostasis de la vasculatura a través de las vías de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2) y de la activina tipo IIA. El equilibrio entre ambas es fundamental para la diferenciación celular, la proliferación, y apoptosis en la vasculatura pulmonar. En la homeostasis normal, BMPR2 induce un proceso antiproliferativo que se equilibra con la acción proproliferativa del receptor de activina tipo IIA. El desequilibrio entre ambas puede predisponer al desarrollo de HAP.

De hecho, la variación genética más prevalente en la HAP hereditaria afecta al receptor BMPR2. Como consecuencia de esta alteración esta vía es regulada en menos, lo que lleva a un exceso de función de la vía de la activina mediada por ActRIIA. Como consecuencia, se desregulan la proliferación de las células endoteliales y del músculo liso de la arteria pulmonar con remodelación vascular pulmonar; aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y de las presiones de la arteria pulmonar (PAP) y compromiso cardiaco.

Mecanismo de acción de sotatercept

Sotatercept es una proteína de fusión, recombinante, compuesta por el dominio extracelular del receptor tipo IIA de la activina unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Sotatercept actúa como un ligando atrapando activinas y factores de diferenciación de crecimiento (GDF) para reequilibrar la homeostasis en la vasculatura pulmonar inhibiendo el crecimiento y promoviendo la apoptosis.

Experiencia clínica

La eficacia y seguridad de sotatercept en la HAP se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos fase 2 (PULSAR, SPECTRA, MOONBEAM) y fase 3 (STELLAR, HYPERION, ZENITH) (Ver Tablas 1 y 2).

No hay aún estudios comparativos de terapias complementarias con sotatercept contra otras terapias. Un metanálisis sugiere que sotatercept puede reducir la peoría clínica en comparación con las prostaciclinas orales y antagonistas de los receptores endotelina.

En estudios aun en curso están analizándose eficacia y seguridad a largo plazo, posible desarrollo de anticuerpos, impacto en fertilidad y salud fetal.

También resta examinar el potencial de sotatercept para reducir paulatinamente terapias más intensivas, la durabilidad de su efecto, efectos secundarios relacionados con la angiogénesis e impacto en subgrupos (p. ej.,

HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo) y mortalidad.

Tabla 1: Sotatercept, beneficios

• Aumento capacidad funcional ejercicio
• Mejoría clase funcional OMS
• Disminución PAPm y RVP sin cambios en el gasto cardiaco
• Disminución del riesgo de eventos de peoria clínica
• Mejores informes del paciente sobre su condición de salud
• Disminución de la masa y el tamaño del ventrículo derecho

Tabla 2: Sotatercept, efectos adversos

• 15% eritrosis > 2g/dl por sobre el límite superior normal
• 3% trombocitopenias < 50.000 plaquetas/mm3
• 36% eventos de sangrado
• 22% epistaxis
• 4% sangrado grave
• 10% telangiectasias
• 25% cefalea
• 20% erupciones
• 15% diarrea
• 15% mareos
• 14% eritema

Esquema terapéutico y monitoreo

Los autores advierten que, si bien no hay contraindicaciones en el prospecto, antes de prescribir este medicamento es relevante tener en cuenta que se excluyeron de los ensayos clínicos pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar venooclusiva, enfermedad portopulmonar e infección por VIH, aquellos con hemoglobina por encima del límite superior específico de género o recuento inicial de plaquetas <50.000/mm 3 .

El esquema terapéutico consiste en una inyección de sotatercept por vía subcutánea cada tres semanas. En los estudios clinicos sotatercept se administró a una dosis inicial de 0,3 mg/kg con un aumento a 0,7 mg/kg, que se continuó a menos que los pacientes experimentaran un efecto secundario que provocara una reducción de la dosis.

Antes de cada una de las primeras 5 dosis es necesario controlar la hemoglobina y hacer recuento de plaquetas. Periódicamente, después de este periodo se ajustan las dosis según la eritrocitosis o trombocitopenia. En caso de descenso significativo o precipitado del recuento de plaquetas, se recomienda reducir la dosis a 0,3 mg/kg o suspenderla temporalmente, dependiendo del estado clínico y perfil de riesgo general. En el ensayo

STELLAR, sotatercept se suspendió cuando los recuentos de plaquetas cayeron por debajo de 50.000/µl, recomendándose adoptar un enfoque similar.

Asimismo, es necesario antes de iniciar el tratamiento, evaluar probable embarazo y definir planes de anticoncepción.

Pacientes sin tratamiento previo

Dada la falta de datos sobre la utilización de sotatercept en pacientes con HAP, sin tratamiento previo, en general se aplica el enfoque estándar de atención orientando el tratamiento a alcanzar un riesgo bajo. De este modo, el inicio de sotatercept puede considerarse para pacientes que no alcanzan un riesgo bajo en el seguimiento. Los autores describen como ejemplo hipotético de opción para un paciente de riesgo intermedio consistente en la adición de sotatercept como tercer agente.

Conclusión

Los autores concluyen que la incorporación definitiva de sotatercept en los algoritmos de tratamiento dependerá de los resultados de ensayos clínicos en curso.

 

Acceso al resumen

A new day has come: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Thomas Cascino, Sandeep Sahay, Victor Moles, and Vallerie McLaughlin. J Heart Lung Transplant 2025; 44(1):1–10