Los más recientes lineamientos del año 2011 relacionados con el manejo de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) establecen que no hay evidencias suficientes para sustentar el uso regular de ningún medicamento. Los autores de la siguiente revisión consideran que esta situación se modificará en el futuro cercano en vistas de los resultados de dos ensayos clínicos en los cuales se reflejan los beneficios de pirfenidona ynindetanib; y del ensayo clínico en el cual se muestra la  ausencia de efecto de la acetil cisteína.

En primera instancia se refieren a la pirfenidona, un antifibrótico de administración por vía oral. Los ensayos clínicos fase III CAPACITY mostraron un cambio positivo en la FVC, con efectos adversos gastrointestinales controlables. En base a estos resultados pirfenidona obtuvo su aprobación en varios países. No obstante, en vistas a la discordancia entre los CAPACITY I y II la FDA solicitó un estudio adicional. El ASCEND incluyó 555 pacientes con deterioro leve a moderado, que de modo aleatorio se asignaron a pirfenidona (2403 mg/día fraccionados en tres dosis) o placebo, por 52 semanas.  Pirfenidona se asoció a una disminución relativa del 47.9% de la proporción de pacientes que evolucionaron con un deterioro absoluto del 10% de la FVC o fallecieron, en las 52 semanas de seguimiento. Asimismo, hubo un aumento de la sobrevida libre de progresión de la enfermedad y la distancia caminada en seis minutos.

En segundo lugar los autores se refirieron al nindetanib, un inhibidor de la tirosina quinasa, con actividad contra varios factores de crecimiento (endotelio vascular (VEGF), plaquetas (PDGF), fibroblastos (FGF)). Los resultados alentadores del estudio fase II TOMORROW, en los cuales nindetanib se asoció a retardo en la tasa de deterioro de la FVC y el riesgo de exacerbación aguda, motivaron el diseño de los ensayos clínicos INPULSIS I y II. Estos estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, incluyeron 1066 pacientes con FPI y deterioro fisiológico leve a moderado, tratados aleatoriamente con dosis diarias  de 150 mg de nintetanib o placebo, por vía oral, por 52 semanas. Los estudios INPULSIS concluyeron que dosis diarias de nindetanib se asociaron a una disminución de la tasa de deterioro de la FVC (reducción relativa 52% y 45%, INPULSIS I y II, respectivamente). En uno de los estudios también se observaron un aumento del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, y una mejoría de la calidad de vida. En cambio, no hubo efecto significativo sobre la mortalidad. El efecto adverso más frecuente fue la diarrea, bien tolerada en la mayoría de los casos sin necesidad de disminuir las dosis.

Finalmente se refirieron a la acetil cisteína, un precursor del glutatión. Los resultados alentadores del ensayo clínico IFIGENIA habían sustentado su uso en la FPI pero los cuestionamientos acerca del diseño del estudio cuestionaron su eficacia. Se realizó entonces el PANTHER-IPF, fase III, comparativo entre acetil cisteína, la combinación acetil cisteína más prednisona más azatioprina, y placebo.  El Comité de Seguridad suspendió el grupo de triple terapia a causa de la mayor tasa de internaciones y mortalidad. Los pacientes tratados con  placebo o acetil cisteína monoterapia (n= 264) continuaron hasta completar las 60 semanas de tratamiento.  No se observó ningún efecto de la acetil cisteína en la FVC, en cambio aumentaron los eventos cardiacos no fatales.

Conclusiones

Los autores concluyen que tanto pirfenidona como nindetanib retrasan la progresión de la FPI con un perfil razonable de efectos adversos y consideran que ambos podrían devenir en estándares para tratar la FPI.  Aclaran que no encuentran diferencias entre ambos que justifiquen iniciar el tratamiento con uno u otro, y consideran apropiado elegir en base al perfil de seguridad y los parámetros indicados en el prospecto. Respecto de la combinación de ambos, que podría justificarse en una acción sinérgica sobre más de una vía patogénica,  no hay aun suficientes estudios farmacocinéticos ni de seguridad. Los autores recomiendan tener presente que ninguno de estos fármacos es curativo, ninguno detiene la progresión de la enfermedad y se desconoce su efecto más allá de las 52 semanas por lo que el monitoreo estricto de su condición debe continuar a fin de establecer el momento exacto de derivación para trasplante.

Nota: pirfenidona y nindetanib fueron aprobados por la FDA en octubre de 2014 para tratar la FPI

Acceso al resumen

Christopher J Ryerson, Harold R Collard. Hot off the breath: a big step forward for idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2014;69:791–792.