En los últimos años hubo una mejoría sustancial en los conocimientos sobre la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) cuyo punto culminante ha sido la aprobación de la pirfenidona como tratamiento específico. Sin embargo, advierte el Dr. Maher en su editorial, el pronóstico y sobrevida de los pacientes con FPI no ha cambiado.

El autor establece un paralelismo fisiopatogénico con el cáncer argumentando que ambas enfermedades involucran interacciones célula-célula con la participación de factores de crecimiento, citocinas, quemocinas y mediadores lipídicos. Señala que del reconocimiento de enfermedades con fenotipo único y múltiples mecanismos etiopatogénicos surge la medicina de estratificación que aplica técnicas como la genómica, la proteica, etc., para identificar grupos de pacientes con una misma enfermedad que comparten fenotipos moleculares específicos. Así, la fenotipificación molecular permite identificar a los individuos que obtendrán los mayores beneficios de determinado tratamiento, limitando la exposición a los efectos tóxicos y reduciendo costos.

Los biomarcadores se sitúan en el núcleo de la medicina  de estratificación, ya sean proteínas séricas, imágenes o parámetros de fisiología pulmonar,  su aplicación permite seleccionar grupos de pacientes beneficiarios de tal o cual tratamiento. Aunque con controversias acerca de su utilidad, en la FPI se describen biomarcadores séricos (metaloproteinasas de la matriz  (MMP)-7, quemocina (C-Cmotif) ligando (CCL)-18 y KL-6). A propósito, el autor cita el trabajo de Chien y colaboradores (Eur Respir J 2014; 43: 1430–1438) sobre las proteínas similares a la lisil-oxidasa (lysyl oxidase-like [ LOXL]). Las LOXL son cinco enzimas que facilitan el entrecruzamiento de las moléculas de colágeno tipo-1 con participación fundamental en el depósito de matriz extracelular. En particular la LOXL-2, sintetizada y secretada por los fibroblastos, interviene en la acumulación y endurecimiento del colágeno a la vez que promueve la proliferación celular. En modelos animales se ha observado que su inhibición con el anticuerpo monoclonal simtuzumab bloquea el proceso de fibrosis al diminuir la producción de colágeno, la activación de fibroblastos y la liberación de citocinas inflamatorias. En el estudio de Chien y colaboradores, se analizaron, en muestras de suero de pacientes con FPI participantes de los ensayos clínicos ARTEMIS-IPF y GAP, los niveles de LOXL2 y su relación con la progresión y mortalidad de la enfermedad. Se observó una mayor concentración sérica de LOXL2 en los pacientes con FPI en comparación con los controles sanos, y hubo una correlación débil con la gravedad inicial de la enfermedad (FEV1 y DLCO). El hallazgo más relevante fue la asociación de la LOXL2 con el riesgo de progresión de la FPI (mortalidad, internación por eventos respiratorios, deterioro categórico de la función pulmonar). En la población del GAP también se constató asociación directa entre nivel sérico de LOXL2 y mortalidad.

  Conclusión 

Maher concluye que, si bien estos resultados pueden parecen impresionantes, existen muchos puntos débiles relacionados con el número de muestras iniciales, el uso ambrisentán, la realización de trasplantes, seguimientos inferiores a un año y gravedad inicial de los pacientes. No obstante, considera que la LOXL2 tendría un potencial para identificar pacientes con riesgo de progresión y también se presentaría como un blanco de acción terapéutico.


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Toby M. Maher. Disease stratification in idiopathic pulmonary fibrosis: the dawn of a new era? Eur Respir J 2014; 43: 1233–1236