Se describe a continuación un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2A, en el cual se evaluaron la eficacia y seguridad de dupilumab para tratar pacientes con asma persistente moderada a grave y eosinofilia. Dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la subunidad alfa del receptor de la IL-4, también presente en la IL-13. Ambas citocinas implicadas en el asma y la atopía y marcadoras de activación de linfocitos Th2.

Participaron 105  pacientes con asma persistente moderada a grave y recuento de eosinófilos en sangre ≥ 300/microl o ≥ 3% en esputo. Todos estaban tratados con corticoides por vía inhalatoria en dosis moderadas a altas (fluticasona 250 o 500 microg) y agonistas beta de acción prolongada (LABA) (salmeterol 50 microg) dos veces al día. Aleatoriamente los pacientes recibieron dupilumab  a razón de 300 mg (n= 52) o placebo (n= 52), por vía subcutánea, una vez a la semana. El tratamiento se extendió por 12 semanas  o hasta el desarrollo de una exacerbación. Se definió exacerbación por la presencia de los siguientes cambios respecto del ingreso: como reducción ≥30 PEF matinal 2 días consecutivos, ≥ 6 inhalaciones de albuterol o levalbuterol en 24 hs 2 días consecutivos, corticoides sistémicos, corticoides inhalados ≥4 veces la ultima dosis, internación. En la 4º semana se indicó la suspensión de los LABA; los corticoides se disminuyeron o discontinuaron entre las semanas 6º y 9º. Se estableció como criterio primario de valoración la exacerbación asmática. También se evaluaron efectos sobre biomarcadores asociados a la actividad de los linfocitos Th2.

Completaron el protocolo 45 y 35 pacientes de los grupos dupilumab y placebo, respectivamente. La razón mas frecuente de discontinuación fue la ausencia de eficacia (n=11 placebo versus n= 1 dupilumab). Los autores observaron un 87% de disminución de las exacerbaciones de asma (n=3; 6% dupilumab versus n=23, 44% placebo) siendo la diferencia estadísticamente significativa a favor del tratamiento activo (p< 0.001). Las crisis más frecuentes se caracterizaron por disminución en el PEF matinal y aumento del uso de medicación de rescate (2% dupilumab versus 19% placebo). También se registro una diferencia significativa a favor de dupilumab al evaluar el tiempo transcurrido hasta la exacerbación y el riesgo de exacerbación (p< 0.001). Hallaron una asociación significativa entre dupilumab y el aumento del FEV1 > 200ml respecto del basal a partir de la 2º semana y hasta el fin del estudio, aun durante el tiempo de discontinuación de corticoides y LABA. En el grupo de pacientes tratados con dupilumab se registraron una mejoría del PEF matinal y disminución clínicamente significativa de los síntomas de asma evaluados en el ACQ5. También disminuyeron los despertares nocturnos, el uso de albuterol y levalbuterol. La actividad biológica de dupilumab se reflejó en la disminución marcada de la FENO, niveles de TARC, eotaxina-3  e IgE (p< 0.001 vs. ingreso). No se observaron cambios significativos en la eosinofilia.

Respecto de los efectos adversos, en los pacientes bajo tratamiento activo se presentaron más reacciones en el sitio de la inyección, nasofaringitis, náuseas y cefalea y se produjo un caso de angioedema que resolvió con corticoides y antihistamínicos y discontinuación del tratamiento.

  Conclusión 

Son varias las conclusiones de este estudio. En primer lugar los autores consideran que se confirma la participación de las interleucinas IL-4 e IL-13, presentes en las vías aéreas inflamadas del paciente con asma persistente aún a pesar del tratamiento con corticoides. En segundo lugar destacan la asociación,  en pacientes con asma persistente moderada a grave y eosinofilia, de dupilumab con una menor frecuencia de exacerbaciones asmáticas, aun después de suspender los corticoides y los LABA. No obstante, reconocen que la definición de exacerbación usada en este protocolo con condice con la aplicada en la práctica clínica por lo que recomiendan ampliar las investigaciones. Otros hallazgos positivos fueron la mejoría de la función pulmonar y disminución de los marcadores inflamatorios.

Este estudio contó con el apoyo de Sanofi y Regeneron

Acceso libre al artículo original

Sally Wenzel, Linda Ford, David Pearlman., et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med 2013;368:2455-66.