La teofilina (dimetilxantina) se usa desde hace más de ocho décadas para tratar enfermedades de la vía aérea. Inicialmente su indicación se basó en su acción broncodilatadora mediada por la inhibición de la fosfodiesterasa-3 (PDE3), aunque este efecto requiere concentraciones relativamente altas (> 10 mg/l) para lograr el máximo.

En bajas concentraciones (< 5 mg/l)  tiene acción antiinflamatoria en asma tanto como en EPOC, ejercida a través de la inhibición de la PDE4 y la activación de la histona deacetilasa-2 (HDAC2) que, está marcadamente disminuida en estos pacientes. Otros mecanismos de acción de teofilina ocurren a concentraciones muy altas y son: el antagonismo de los receptores A de la adenosina con la consecuente broncodilatación, el aumento de la citosina antiinflamatoria IL-10, la inhibición del factor nuclear kB con disminución de la expresión de genes inflamatorios, y la apoptosis de células inflamatorias. Por este mecanismo antiinflamatorio teofilina es capaz de revertir la resistencia a los corticoides. También algunos autores informan efectos extrapulmonares como el aumento de la contractilidad y reversión de la fatiga del diafragma.

Existe una relación directa entre la concentración en sangre y la eficacia. Los niveles sanguíneos están determinados por el metabolismo hepático (CYP1A2 y CYP2E1), muy variable en función de la administración con otros fármacos o la comorbilidad por lo que cuando se usan preparados de liberación lenta se recomienda monitorear niveles plasmáticos cuatro horas después de la dosis para definir el esquema terapéutico apropiado para cada paciente (Tabla 1).

También los efectos colaterales, náuseas, vómitos y cefalea, dependen de la concentración plasmática y están relacionados con la actividad inhibidora de las PDE. En concentraciones altas su efecto antagonista del receptor A1 de la adenosina puede inducir arritmias cardiacas.

  Uso clínico 

La teofilina se administra por vía sistémica en preparación oral con una tasa de liberación constante (200 a 400 mg dos veces al día) La vía IV lenta (20 a 30’)  se usa para tratar crisis de asma y exacerbaciones de EPOC a razón de 6 mg/kg, seguidos de dosis de mantenimiento de 0,5 mg/kg/hora. El rango de dosis es de 5 a 15 mg/l. La GINA recomienda considerar la teofilina como medicamento adicional en pacientes con asma mal controlada con corticoides inhalados (3º escalón), pero con un rango de preferencia inferior al de los agonistas B de acción prolongada (LABA); también puede adicionarse a los anteriores (escalones 4º y 5º) (Bateman y cols, Eur Respir J., 2008). Surge de varios ensayos clínicos que es preferible agregar teofilina en bajas dosis antes que aumentar la dosis de corticoides inhalados, incluso en fumadores. La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease limita el uso de teofilina por vía oral como broncodilatador a las situaciones en las que no están disponibles broncodilatadores inhalados de acción prolongada; o en altas dosis (10 a 20 mg/l) en pacientes con EPOC grave mal controlada (Vestbo, y cols, AJRCCM 2013). Teofilina reduce el atrapamiento aéreo y mejora la tolerancia al ejercicio; en bajas dosis disminuye la frecuencia de exacerbaciones y acelera la recuperación, normaliza la actividad de la HDAC2 y revierte la resistencia a los corticoides durante las exacerbaciones.

  Conclusión 

Los autores concluyen que dados los efectos adversos asociados con las altas dosis requeridas para obtener broncodilatación, el interés por la teofilina debe focalizarse en su acción antiinflamatoria. Sugieren que, en el futuro, podría ser útil usar bajas de dosis de teofilina para revertir la resistencia a los corticoides en pacientes con EPOC o asma grave.

Acceso al resumen

Peter J. Barnes.Theophylline. Am J Respir Crit Care Med., 2013; 188(Iss. 8):901–906