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Inmunodeficiencia común variable y complicaciones asociadas.

La Inmunodeficiencia Común Variable (siglas en inglés: CVID) constituye una afección heterogénea que agrupa enfermedades causadas por deficiencias del sistema inmunitario primario  (disfunción de las células B, T o dendríticas) y se manifiesta como complicaciones infecciosas e inflamatorias secundarias. Este trastorno con frecuencia se presenta en la edad media de la vida o más tarde bajo la forma de infecciones sinopulmonares recurrentes, bronquiectasias, o complicaciones no infecciosas tales como trastornos autoinmunes, enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa, enfermedades gastrointestinales, neoplasias malignas (sólidas y linfoma) y enfermedad granulomatosa multisistémica parecida a la sarcoidosis.

Este documento revisa los aspectos moleculares, diagnóstico diferencial, presentaciones y manejo de la CVID. La incidencia de CVID se estima en 1:20.000 y 1:50.000 en caucásicos, respectivamente, siendo menos común en los asiáticos y afroamericanos. Puede presentarse tanto en niños como adultos. 

Complicaciones pulmonares 

Son características de la CVID las infecciones agudas recurrentes del tracto respiratorio incluyendo neumonía (40% a 70% de los casos) a menudo causadas por S. pneumoniae, H. influenza y  especies de Mycoplasma. Estas infecciones pueden complicarse con artritis infecciosa, empiema y septicemia. La neumonía bacteriana repetida puede conducir a bronquiectasias. Algunos pacientes desarrollan infecciones oportunistas típicas de la deficiencia de células T, como Pneumocystis jirovecii (< 1.3%) y Mycobacterias no tuberculosas (0% -1%). 

Las complicaciones no infecciosas se manifiestan como enfermedad crónica de la vía aérea o el parénquima. La enfermedad pulmonar crónica se observa en 29% a 58% de los pacientes y la radiología revela atrapamiento aéreo, engrosamiento de la pared bronquial, bronquiectasias, enfisema, opacidades en vidrio esmerilado, consolidación o neumonitis, nódulos, cambios intersticiales y fibrosis. Las bronquiectasias se han informado hasta en el 23% de los casos. La enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa es exclusiva de la CVID; se caracteriza por  tos, disnea, anormalidades radiológicas y patrón restrictivo en las pruebas de función pulmonar con disminucion de la capacidad de difusión. Las imágenes demuestran consolidación, opacidades en vidrio esmerilado y alteraciones reticulares. El examen histopatológico revela hiperplasia linfoide pulmonar que se presenta como bronquiolitis folicular, neumonía intersticial linfocítica e hiperplasia linfoide nodular. Específicamente, el neumonólogo se enfrenta al desafío de abordar las patologías respiratorias asociadas a la deficiencia de anticuerpos (Tabla 1). 

 

Tabla 1: Patología respiratoria por Inmunodeficiencia Común Variable

 
Manifestaciones clínicas
Evaluación sugerida
Infecciones 
 
Otitis / sinusitis
Neumonía
Empiema
Bronquiectasias
Cultivos
Tomografía computada sinusal / aspiración sinusal
Radiografía de tórax
Tomografía computada de tórax
Pulmonar 
 
 
Asma / Enfermedad pulmonar obstructiva
Bronquiectasias
Enfermedad similar a sarcoidosis
Enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa
Neoplasia
Función pulmonar
Tomografía computada de tórax de alta resolución 
Resonancia magnética de tórax
Lavado broncoalveolar 
Biopsia pulmonar
 

 

Diagnóstico

Si bien se diagnostica con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años de edad, en el 20% de los pacientes puede diagnosticarse en la infancia o adolescencia (a partir de los cuatro años y hasta los 20 años de edad) o más tarde (> 50 años). El diagnóstico suele demorar entre 6  y 8 años como consecuencia de la deambulación del paciente por diferentes servicios de salud, falta de sospecha y/o derivación tardía a un especialista inmunólogo. 

La presencia de neumonía recurrente o bronquiectasias e hipogamaglobulinemia requiere considerar varios diagnósticos diferenciales, siendo la CVID un diagnóstico de exclusión. La forma clásica es esporádica y no se observa asociación con defectos familiares (Tabla 2 y Figura 1). Los criterios aceptados para CVID incluyen reducción de IgG en dos o más desviaciones estándar del rango normal ajustado por edad, bajos niveles de IgA y/o IgM y disminución o ausencia de la respuesta funcional de los anticuerpos (valorada en función de la respuesta a la vacunación contra difteria, neumococo o tétanos). La Tabla 3 describe los criterios de diagnóstico de la European Society of Immune Deficiencies (ESID). En comparación, el International Consensus Document (ICON) incluye los criterios 1 a 6 definiendo el Diagnóstico Definitivo por la presencia de todos los criterios. Si no se cumple el criterio 3 (baja IgG, mala respuesta a las vacunas con niveles normales de IgA e IgM) la condición clasifica como "Hipogamaglobulinemia No Especificada". 

 

Tabla 2: Trastornos asociados con hipogamaglobulinemia: diagnóstico diferencial de Inmunodeficiencia Común Variable 

Trastornos primarios
Grupo CVID
·       CVID clásico (70% -80% esporádico sin componente genético o 
familiar)
·       Trastornos similares a CVID (asociados con mutaciones de TACI, 
BAFF, TWEAK, ICOS, CD19, CD21, deficiencia de LRBA, síndrome PI3Kd, etc.)a
Otros
·       Trastornos monogénicos: agamaglobulinemia (XLA / tipos 
autosómicos), XLPD, AT, deficiencia de TCII, XLSCID 
·       Aberraciones cromosómicas: síndrome 18q, deleción 22q, trisomías 8 y 
21 
·       Síndrome HIGM: hipogamaglobulinemia con niveles normales / 
elevados de IgM
Trastornos secundarios
Iatrogénico
Prednisona y glucocorticoides, otros medicamentos, inmunosupresores, agentes biológicos/depleción de células B, inhibidores de pequeñas moléculas
Trastornos asociados con niveles de IgG normales / casi normales 
·       Deficiencia específica de anticuerpos o deficiencia específica de anticuerpos polisacáridos
Otros trastornos
·       Deficiencias selectivas de IgA e IgM
·       Deficiencias de subclase que complican la deficiencia de IgA o con defectos funcionales
·       Mutaciones / deleciones de cadena pesada
·       Deficiencia de la cadena Kappa
Inmunodeficiencias combinadas
·       Defectos combinados de células T y B 
·       Síndrome de Good

 aMutaciones: el activador transmembrana y el modulador de calcio y el interaccionador de ligandos de ciclofilina (TACI / CD267 / TNFRSF13B), IKAROS, TWEAK, factor activador del receptor de células B (BAFF), unidad 2 del factor nuclear kappaB (NF-kB2), proteína de anclaje semejante a beige (LRBA); también se han descrito en algunos estudios IRF2BP2, y MSH5 que pueden desempeñar papeles variables en la patogénesis de la enfermedad

Figura 1: Diagnóstico diferencial y un algoritmo para la evaluación de pacientes con infecciones sinopulmonares recurrentes y / o bronquiectasia o enfermedad granulomatosa intersticial

 

 

 

 

Nota: Inmunoglobulina normal y respuestas deficientes a la vacuna: contemplar diagnóstico de deficiencia específica de anticuerpos. Inmunoglobulina baja: evaluar causas secundarias (inmunosupresores, pérdidas renales y proteicas). Albúmina baja: sugiere pérdida de proteínas renales o gastrointestinales. Debilidad muscular / disfagia o masa mediastínica: evaluar timoma asociado con síndrome de Good. Linfocitosis, hipercalcemia, o lesiones óseas: pueden conducir al diagnóstico de paraproteína o leucemia. En ausencia de las etiologías anteriores considerar CVID. Al iniciar la terapia con inmunoglobulina tener en cuenta especialmente la respuesta de anticuerpos a vacunas.

 

Patient with recurrent pneumonia, bronchiectasis or interstitial lung disease

Paciente con neumonía recurrente, bronquiectasias o enfermedad pulmonar intersticial.

Low IgG,IgA and/or IgM

Bajos niveles de IgG, IgA y / o IgM

Normal IgG, IgA and/or IgM

IgG, IgA y / o IgM normal

Secondaryetiologies?

Etiologías secundarias?

Secondary etiologies?

Etiologías secundarias?

Poor vaccine responses

Pobre respuestas a vacunas 

yes

Si

no

No

Low albumin?

Diarrhea?

Renal disease?

Baja albúmina?

¿Diarrea?

¿Enfermedad renal?

Consider

 Nephrotic syndrome

Protein losing enteropathy

Considerar: 

Síndrome nefrótico

Enteropatía perdedora de proteínas

 

Poor vaccineresponses

Pobre respuestas a vacunas 

Muscle weakness?

Dysphagia?

Opportunistic infection?

RBC aplasia?

¿Debilidad muscular?

¿Disfagia?

¿Infección oportunista?

¿Aplasia eritrocitaria?

ConsiderGood syndrome

Considerar Síndrome Good

CVID Disorders

Trastornos CVID

Medication use

Glucocorticoids

Rituxan

Anticonvulsants

Uso de medicamentos

Glucocorticoides

Rituxan

Anticonvulsivos

Consider latrogenic etiology

Considerar etiología latrogénica

Poor vaccineresponsesand recurrent infections

Pobre respuestas a vacunas e infecciones recurrentes

Specific antibody deficiency

Deficiencia de anticuerpo específico

Hypercalcemia

Bone lesions

Paraprotein

Anemia

Hipercalcemia

Lesiones óseas

Paraproteína

Anemia

Consider Paraproteinemia

Considerar paraproteinemia

Lymphocytosis

Clonality

Adenopathy

Type B symptoms

Linfocitosis

Clonalidad

Adenopatía

Síntomas tipo B

ConsiderLeukemia orLymphoma

Considerar Leucemia o Linfoma

Consider immunoglobulin replacement

Considerar el uso de inmunoglobulina de reemplazo

 

Tabla 3: Criterios de la European Society of Immune Deficiencies para el diagnóstico de Inmunodeficiencia Común Variable  en adultos

Al menos 1 de las siguientes manifestaciones clínicasa

  • -Mayor susceptibilidad a la infección.
  • -Autoinmunidad
  • -Enfermedad granulomatosa
  • -Proliferación policlonal inexplicable
  • -Miembro de la familia afectado con deficiencia de anticuerpos

Y

Disminución marcada en el nivel de IgG (< 2 DS del nivel normal)

Asociado con bajos niveles de IgA y / o bajos niveles de IgM

Y

Al menos uno de los siguientes

  • -Mala respuesta de anticuerpos a las vacunas (antineumocócica de polisacáridos, dependiente de T; antidiftérica/tétanos, independientes de T) y/o ausencia de  isohemaglutininasc
  • -Bajos niveles de células B de memoria con cambio de clase (CD19þ CD27þ IgD– IgM–)d

Y

Exclusión de causas secundarias de hipogamaglobulinemia (ver Tabla 2)

Y

El diagnóstico se considera solo después de los 4 años de edad.

Y

Sin evidencia de deficiencia severa de células T como linfopenia CD4 (células T CD4þ < 200 cél/microl en adultos), sin tratamiento previo

Células T < 10% o ausencia de proliferación de células T (a mitógenos)

La Tabla 4 describe los patrones inmunológicos de los exámenes de laboratorio. Deben medirse los niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE aplicando los rangos normativos específicos por edad para definir aumento a partir de los 6 meses de vida. Si la IgG es baja es necesario repetir el examen a las tres semanas, la reiteración de valores bajos confirma la  hipogamaglobulinemia La presencia de infección recurrente, autoinmunidad o linfoproliferación es esencial para el diagnóstico. Luego, se mide la respuesta a vacunas. Se titulan anticuerpos anti PPSV23; si son bajos se debe revacunar, reiterando las mediciones a las 4-5 semanas. Los anticuerpos anti-difteria y anti-tétanos miden las respuestas dependientes de células T; una disminucion o ausencia persistentes son criterios de diagnóstico de CVID. El nivel inicial de IgG puede variar según la raza y el origen étnico, y se han encontrado pacientes con valores de 6 g/L (600 mg/dL) y respuesta funcional muy pobre o ausente. Niveles muy bajos (<100 mg/dL) o una presentación típica pueden eximir de las pruebas de vacunación y evaluación de las respuestas de los anticuerpos, en particular en pacientes muy enfermos u hospitalizados con infección grave que requieren tratamiento rápido con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o subcutánea (SCIG). Cuando la IGIV ya se hubiera iniciado, se habría dificultado la determinación de la respuesta de los anticuerpos; en estos casos se han usado neoantígenos, pero la medición es laboriosa. También resulta poco práctica en la mayoría de las situaciones clínicas la determinación de respuesta a la vacuna contra la  fiebre tifoidea.

Tabla 4: Anormalidades de laboratorio en la evaluación de la hipogamaglobulinemia de pacientes con deficiencia de inmunoglobulina

Condición clínica 

IgG

IgA

IgM

IgG

2/4

Cél. B

Vacuna

SPEP

Otros

 

Normal

N

N

N

N

N

N

Negativo

NA

CVID

L

L

L/N

L

N/L

L

HGG

Defectos variables células-T

XLA-CVID severa

A

A

A

A

A

L

HGG

Mutaciones genéticas (BTK)

Deficiencia subclase IgG

N

N

N

L

N

N/L

N

Asociado deficiencia IgA

SAD

N

N

N

N

N

N

N

Tipos leves a severos

Deficiencia IgA

N

< 7

N

N/L

N

N/L

N

Reacciones de transfusión

Secundario-Iatrogenia

L

L

L

N/L

N/L

N/L

HGG

Ausencia de células B (Rituxan)

Secundario-pérdida proteica

L

N

N

N/L

N

N/L

HGG

Baja albúmina

Secundario-malignidad

L

V

V

V

V

N/L

PPT

Población linfocitos clonales 

Abreviaturas: A: respuesta ausente; BTK = tirosina quinasa Bruton; CVID: Inmunodeficiencia Común Variable;  L: baja respuesta; N: respuesta normal; PPSV23: vacuna de de polisacárido neumocócico (23 serotipos); SAD: deficiencia selectiva de anticuerpos; SPEP:  electroforesis de proteínas séricas; V: respuesta variable; XLA: agamaglobulinemia ligada a X

Mecanismos moleculares

Se han descrito varios defectos moleculares en la CVID que sustentan la existencia de un deterioro de la interaccion entre células T y B. También se han mencionado componentes genéticos, incluidos las causas monogénicas identificadas en 10% a 20% de los casos, mecanismos epigenéticos y postranscripcionales.  Por ejemplo, las mutaciones TACI se identifican en el 10% de los pacientes y pueden presentarse en todas las complicaciones de la CVID, pero también en personas sanas y heterocigotos no afectados. El análisis genético no es esencial para el diagnóstico inicial.

 

Manifestaciones clínicas 

Algunos estudios clinicos comunican un 33% de casos con enfermedad de inicio temprano (<10 años), la mayoría varones, en quienes se observó una propensión a desarrollar neumonía, con menor frecuencia de otras complicaciones. En este grupo de pacientes el diagnóstico se retrasó de 4 a 5 años. También se ha informado peor evolución en pacientes tratados con Ig de reemplazo pero con bajo nivel de IgG (< 400 mg/dL), mientras que los niveles mínimos más altos se asociaron  con una frecuencia más baja de infecciones bacterianas graves. Las complicaciones respiratorias fueron las más frecuentes: neumonía (32% a 40%) y bronquiectasias (11% a 23%). 

 

Abordaje terapéutico

El objetivo de la terapia es prevenir infecciones, daño orgánico a largo plazo y complicaciones asociadas, para ello la infusión de inmunoglobulina por vía IV o subcutánea (IGIV, IGSC) es crítica (Tabla 5). En Estados Unidos y Europa la dosis inicial estándar de IGIV es de 400 a 600 mg/kg cada 2 a 4 semanas. Para IGSC la dosis inicial habitual es 100 a 200 mg/kg administrados semanalmente o semana por medio. La infusión de inmunoglobulina no previene las complicaciones no infecciosas pero se usa como terapia complementaria junto con quimioterápicos, inmunosupresores y agentes biológicos. El manejo de las complicaciones es a menudo difícil ya que requiere supresión inmune, lo cual  puede aumentar aún más el riesgo de infecciones. Respecto de las vacunas se recomienda evitar aquellas a virus vivos. Y, se advierte que la respuesta a las vacunas comunes puede ser pobre especialmente en los tratados con IGIV.

Tabla 5: Inmunodeficiencia Común Variable: Manejo de infecciones pulmonares 

Hipogamaglobulinemia

IGIV - IGSC

Infecciones 

Antimicrobianos y cuidados de apoyo

Bronquiectasias

Fisioterapia pulmonar

Chalecos oscilantes de pared torácica

Antibióticos (azitromicina 250 mg/dia o 500 mg 3 x semana

Aumentar la dosis de Ig (nivel sérico IgG  >/= 1.000 mg/dL)

Corticoides inhalados

Broncodilatadores de acción prolongada

Asma

Corticoides inhalados

Broncodilatadores de acción prolongada

Bronquiolitis folicular 

Corticosteroides inhalados

Broncodilatadores de acción prolongada

Enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa

Aumentar la dosis de infusión de Ig (niveles sericos IgG  >/= 1.000 mg/dL)

Corticoides orales

Rituximab más azatioprina o mofetil micofenolato

Ciclosporina, metotrexato, hidroxicloroquina o

ciclofosfamida

 

Conclusiones

Los autores concluyen de su revisión que la CVID es un trastorno heterogéneo que, generalmente, se presenta entre la segunda y cuarta décadas de la vida o más tarde con infecciones recurrentes y otras complicaciones sistémicas. La supervivencia esperada actualmente es más del 50% cuatro décadas o más después del diagnóstico, especialmente en pacientes que no desarrollan tumores malignos. Finalmente, hacen hincapié en que la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas parenterales  es el pilar de la terapia.

 

Acceso al resumen

Siddhi Gupta, Debendra Pattanaik, and Guha Krishnaswamy. Common Variable Immune Deficiency and Associated Complications. Chest. 2019 Sep;156(3):579-593.