El 28 de marzo de 2020, la FDA emitió una autorización de emergencia para el uso de hidroxicloroquina e cloroquina, solas o asociadas con un macrólido, en pacientes sin acceso a un protocolo de ensayo clínico. Otros países ya habían permitido su uso. No obstante, una revisión retrospectiva observacional de 368 hombres con COVID-19 tratados con hidroxicloroquina reveló asociación con un mayor riesgo peligro de muerte; y otro estudio observacional en 181 pacientes con neumonía por COVID-19 informó que 600 mg/día de hidroxicloroquina no se asociaron con un beneficio clínico medible. 

Los autores realizaron búsquedas en MEDLINE de artículos publicados al 21 de abril de 2020, en el Medrvix de artículos en preimpresión y consultaron las páginas web de organizaciones como el Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y OMS, usando las siguientes palabras clave: nuevo coronavirus, 2019-nCoV, COVID-19, SARS-CoV-2, terapia, hidroxicloroquina, cloroquina y macrólido. Observaron que el uso de hidroxicloroquina y cloroquina, solas o con un macrólido, para tratar el COVID-19 se basaba en evidencias aportadas por estudios in vitro que muestran efectos antivirales contra el COVID-19 y, resultados de pequeños estudios no controlados. Existe, además, preocupación por su capacidad para provocar inestabilidad eléctrica y predisponer a arritmias ventriculares. 

Material y métodos

Frente a este panorama, los autores diseñaron un estudio observacional, en el cual se analizaron datos de un registro multinacional relativos al uso de hidroxicloroquina o cloroquina con o sin macrólido para el tratamiento de COVID-19. El registro incluía información de 671 hospitales en seis continentes; el análisis abarcó pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020, positivos para SARS-CoV-2, que recibieron uno de los tratamientos de interés dentro de las 48 h posteriores al diagnóstico. La población se clasificó en grupos (cloroquina sola, cloroquina con un macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina con un macrólido) y los resultados se compararon con los de pacientes (controles). Fueron criterios primarios de valoración la mortalidad hospitalaria; las arritmias ventriculares de novo (taquicardia ventricular no sostenida o sostenida y fibrilación ventricular).

Resultados

Se hospitalizaron en el periodo de estudio 96.032 pacientes (edad promedio 53,8 años; 46,3% mujeres) con COVID-19 que cumplían los criterios de inclusión. Estaban en los grupos de tratamiento n= 14 888 (n= 1868 cloroquina; n= 3783 cloroquina + macrólido; n= 3016 hidroxicloroquina y n= 6221 hidroxicloroquina + macrólido); n=  81.144 pacientes estaban en el grupo control. 

Fallecieron en el hospital n= 10.698 pacientes (11,1%). Después de controlar por múltiples variables (edad, sexo, raza o etnia, índice de masa corporal, enfermedad cardiovascular subyacente y sus factores de riesgo, diabetes, enfermedad pulmonar subyacente, tabaquismo, enfermedad inmunosuprimida, y gravedad de la enfermedad al inicio), se observó que hidroxicloroquina y cloroquina, con o sin macrólidos, se asociaron independientemente con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria y de arritmia ventricular de novo durante la hospitalización versus los controles (Tabla 1)

Tabla 1: Tratamientos de interés versus controles

HQ: hidroxicloroquina; HQ + MC: hidroxicloroquina + macrólido; C: cloroquina; C + MC: cloroquina + macrólido

Toxicidad cardíaca

La cloroquina y la hidroxicloroquina se asocian con inestabilidad eléctrica cardiaca caracterizada por prolongación del intervalo QT. Este mecanismo  está relacionado con el bloqueo del canal de potasio hERG. En condiciones específicas, inmediatamente después de la despolarización este bloqueo puede desencadenar arritmias ventriculares. Este efecto proarritmia es más frecuente en individuos con enfermedad cardiovascular estructural como la causada por el COVID-19 atribuida a inflamación sistémica. 

Cloroquina e hidroxicloroquina en combinación con un macrólido actuarían en forma sinérgica como antibióticos, inmunomoduladores y antiinflamatorios; también prolongando el intervalo QT.  Este estudio mostró una asociación independiente entre el uso de hidroxicloroquina o cloroquina con la aparición de arritmia ventricular de novo, que aumentó  cuando se combinaron con un macrólido.

Conclusión

Los autores consideran que, hasta la fecha, su estudio proporciona la evidencia del mundo real más robusta sobre el uso de estos regímenes terapéuticos, al incluir una gran cantidad de pacientes en múltiples regiones geográficas de todo el mundo. Señalan que, si bien los estudios observacionales no pueden explicar variables de confusión no medidas, los resultados expuestos sugieren una ausencia de beneficio terapéutico de la hidroxicloroquina o la cloroquina, solas o con un macrólido. Respecto de la asociación de cada uno de estos regímenes farmacológicos con una disminución supervivencia en el hospital y una mayor frecuencia de arritmias ventriculares consideran que, si bien su estudio aporta datos que así lo sugieren, por ser un estudio observacional no puede inferirse una relación de causa y efecto entre la terapia farmacológica y la supervivencia. Concluyen que, estos hallazgos sugieren que el uso de estos regímenes farmacológicos debe limitarse a ensayos clínicos aleatorizados.

Acceso libre al articulo original

Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. May 22, 2020 doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6