La fibrosis pulmonar resulta de la interacción de múltiples factores, Wuys y colaboradores revisan los conceptos más novedosos relacionados con la fisiopatogenia de esta enfermedad.

 

 

  Susceptibilidad genética  

 

Recientemente se ha caracterizado al gen ELMOD2 en las formas familiares y también esporádicas de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Por otra parte, mutaciones del SP-C se identificaron en  la neumonía intersticial inespecífica, neumonía intersticial descamativa y proteinosis alveolar. También se ha observado un aumento de la expresión del MUC5B en pacientes con FPI o neumonía intersticial familiar.

 

  Desencadenantes ambientales  

 

Entre los virus se mencionan el de Epstein-Barr, herpes virus humano 7 y 8, herpes simple, citomegalovirus, hepatitis C y parvovirus C 19. La participación viral se entrelaza con la disminución de la expresión del gen ELMOD2 regulador de la respuesta antiviral del interferón. El otro gran responsable es el reflujo gastroesofágico, habiendo evidencias del rol de las microaspiraciones, subclínicas, en la fisiopatogenia de la fibrosis pulmonar. El hallazgo de pepsina en el fluido del lavado broncoalveolar indica que ésta desempeñaría un papel destacado también en las exacerbaciones.

 

  Células y mediadores

 

La injuria reiterada de las células del epitelio alveolar, de las cuales el 70 a 80% expresa marcadores de apoptosis, es responsable del proceso de denudación del epitelio mucoso. El defecto de los procesos de reparación da lugar a la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, los cuales expresan actina-alfa-del músculo liso que les confiere propiedades contráctiles y,  también sintetizan matriz extracelular. Este proceso de remodelamiento y pérdida de la función alveolar sumado a la mayor sobrevida de las células mesenquimatosas (mayor respuesta a factores de crecimiento y resistencia a la apoptosis) constituyen la base de la progresión de la fibrosis. La conformacion de un contexto profibrótico se ve facilitada por la acción de  citocinas y quemocinas responsables de la inflamación, formación de matriz extracelular, reclutamiento de células y procesos de adhesión  célula a células, y migración transendotelial. Entre ellas se incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa y beta) la proteína quemotáctica de los monocitos (MCP)1/CCL2; la proteína inhibidora de macrófagos (MIP)1a/CCL3 y las quemocinas producidas por los linfocitos T helper.

 

  Novedades 

 

Mecanismos inmunológicos

 

En esta área vale destacar varios conceptos: 1º  el valor de la linfocitosis en el líquido del lavado broncoalveolar para discriminar entre FPI y otras enfermedades del intersticio pulmonar. 2º la neumonía organizada criptogenética ha dejado de ser considerada una enfermedad fibrótica, si bien aun se la clasifica como neumonía intersticial idiopática. 3º mejor tasa de sobrevida la enfermedad del intersticio pulmonar asociada a conectivopatías versus la FPI con un patrón histológico tipo neumonía intersticial inespecífica. Con excepción de la artritis reumatoidea, cuyo patrón histológico más frecuente corresponde a una neumonía intersticial usual y se asocia a una sobrevida comparable a la FPI. 4º polarización de la respuesta inmunológica a un fenotipo Th2 y la disfunción de las células T supresoras (Treg). 5º valor de la concentración sérica del CCL8, una quemocina regulada por los Th2 marcadora de la activación de los macrófagos, como factor pronóstico en pacientes con FPI.

 

Estrés

 

Sobre la base del daño asociado a la producción de radicales libres se elaboraron ensayos clínicos usando antioxidantes como la N-acetil cisteína. Sin embargo el reciente estudio PANTHER reveló un mayor riesgo de mortalidad y hospitalizaciones versus placebo asociado a la combinación de NAC con corticoides y azatioprina, aportando evidencias en contra de este esquema en pacientes con FPI. También se describe el estrés del retículo endoplásmico, resultante de la alteración del plegamiento proteico con activación de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR), como resultado ocurren apoptosis y desarrollo de un fenotipo fibrótico de las células del epitelio alveolar. Se sugiere que, también, el estrés del retículo endoplásmico también se relaciona con la presencia de proteínas virales y del surfactante alveolar.

 

Otros

 

El desbalance entre quemocinas pro y antiangiogénicas es responsable del remodelamiento vascular aberrante característico de la FPI. Los autores describen una participación de la cascada de la coagulación y defecto de los programas de reparación tisular como inductores de señales pro-coagulación. Sin bien los anticoagulantes sistémicos no han probado ser eficaces, están en fase III investigaciones con antagonistas del receptor de superficie PAR1 (activador de proteinasas de la coagulación). En cuanto a la participación de los vasos linfáticos, algunos estudios describen linfangiogénesis en el tejido fibrótico y la periferia del área broncovascular, aunque no en los focos fibroblásticos; otros mencionan disminución de linfáticos subpleurales e interlobulares. En el campo de la terapéutica se está ensayando el uso de células madre para reemplazar las células endoteliales y epiteliales dañadas. Experiencias en animales e in vitro mostraron que estas células madre expresan marcadores de epitelio pulmonar.

 

  Conclusión 

 

Los autores concluyen que de la integración de todos estos conocimientos surgirá una explicación más certera del proceso fisiopatogénico de la fibrosis pulmonar que orientará el desarrollo de estrategias terapéuticas.

 

Acceso al resumen

Wim A. Wuyts, Carlo Agostini, Katerina M. Antoniou, et al. The pathogenesis of pulmonary fibrosis: a moving target. Eur Respir J 2013; 41: 1207–1218