Nintedanib es un inhibidor de la tirosina quinasa intracelular con acción sobre el factor de crecimiento fibroblástico, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y los receptores de factor de crecimiento vascular endotelial. Nintedanib interfiere con los procesos activos de fibrosis (proliferación, migración y diferenciación de fibroblastos, y secreción de matriz extracelular).

En este comentario editorial los autores hacen referencia al ensayo clínico INPULSIS de Costabel y colaboradores (AJRCCM, 2016;193:178–185) en el cual se muestran los beneficios terapéuticos de  nintedanib en una amplia gama de fenotipos de pacientes con IPF. Este estudio sugiere que en pacientes con enfermedad más severa nintedanib reduce el riesgo de exacerbaciones agudas (EA) y mantiene la calidad de vida relacionada con la salud. Los autores advierten que si bien el INPULSIS incluyó pacientes con FPI leve a moderada, el resultado fundamenta la aprobación de nintedanib sin restricción para criterios fisiológicos y su uso en etapas avanzadas de la enfermedad, al menos hasta que estén disponibles datos de ensayos clinicos realizados en pacientes con enfermedad severa. Por otro lado, también señalan que estos resultados podrían interpretarse como sugestivos (no concluyentes) dado el escaso número de eventos y la rigurosidad con que se definen las exacerbaciones en los ensayos clinicos la cual no se corresponde a la aplicada en la práctica. Los autores consideran que “la pieza faltante del rompecabezas en los INPULSIS es el resultado asociado a exacerbaciones agudas”, un dato relevante si se tiene en cuenta que se la tendencia favorable de mortalidad es marginalmente más fuerte para pirfenidona. En este contexto indican que los INPULSIS aportan pruebas conceptuales pero es necesario validarlas.

Otro punto sobre el cual hacen hincapié los autores es el uso de un umbral de severidad de la capacidad vital forzada (CVF), justificado por razones financieras –reembolso del  tratamiento antifibrótico sólo en pacientes con FPI y CVF < 80%. El hallazgo de un beneficio terapéutico equivalente en pacientes con CVF por encima o por debajo del 70% socava la lógica del umbral, y puede interpretarse superficialmente que el beneficio es independiente de la severidad de la enfermedad o que la CVF no es tan buen marcador de la gravedad como podrían serlo la capacidad de difusión (D_LCO) o índices compuestos

Para explicar las limitaciones de CVF los autores describen que aún con umbrales superiores al 70 a 80% predicho hay cuatro subgrupos de pacientes:

• FPI subclínica, sin limitaciones sintomáticas, con preservación o leve disminución de la D_LCO y alteraciones limitadas en la tomografía axial computada de alta resolución (TACAR)

• FPI clínicamente importante y a veces grave, especialmente en los pacientes no identificables (con frecuencia físicamente muy activos previamente) y valores  premórbidos de CVF > 120% de los previstos. Esta condición puede sospecharse  cuando una CVF > 80% se asocia con limitación significativa del ejercicio, disminucion de la D_LCO o enfermedad extensa en la TACAR.

• FPI extensa en la TACAR, con enfisema, importante limitación del ejercicio, CVF falsamente conservada, reducciones importantes y hasta devastadoras de la D_LCO

• FPI  no presente, con reticulado subpleural en la TACAR normal, limitada, relacionada con la edad (> 50% sujetos sanos > 75 años de edad, con D_LCO normal o reducida en pacientes con daño pulmonar asociado al consumo de tabaco.

Comentarios finales

Sobre esta base consideran que usar los modalidades regilatorias como las de NICE (U.K. National Institute for Health and Care Excellence) o umbrales  de CVF similares para restringir el acceso a los agentes antifibrótico es una conducta relacionada con información errónea a la vez que discriminatoria para los pacientes con daño pulmonar asociado con el tabaquismo y  alta variabilidad de la función pulmonar en quienes se espera la progresión a etapas avanzadas antes de indicarles el tratamiento antifibrótico. Insisten en que el uso de nintedanib en fases tempranas de la enfermedad está sustentado por una "prueba de concepto" y que en futuros estudios es necesario considera los subgrupos descriptos (excepto los pacientes ancianos con alteraciones en la TACAR relacionadas con la edad)

Acceso al resumen

Athol U. Wells, Ivan O. Rosas. Broad Therapeutic Efficacy of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med., 2016;193(Iss 2):112–113