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Tendencias de mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar en Canadá: análisis temporal de la supervivencia en la era de las directrices ESC/ERS

Desde la introducción del epoprostenol a principios de la década del 90’, se aprobaron para el tratamiento de la HAP: análogos/agonistas de los receptores de prostaciclina, antagonistas de los receptores de endotelina y inhibidores de la fosfodiesterasa-5 /activadores de la guanilato ciclasa soluble.

La Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Respiratoria Europea (ESC/ERS) revisaron y actualizaron los esquemas de prescripción de estos fármacos para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en tres ocasiones. Uno de los avances más significativos se difundió en las guías clínicas ESC/ERS 2015, que introdujeron el concepto de terapia inicial guiada por el riesgo, incorporando algoritmos de tratamiento y proponiendo un abordaje inicial agresivo con terapia combinada. Estos cambios fueron refrendados en el 6º Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar en 2018 (Tabla 1). 

Tabla 1: ESC/ERS 2015: terapia inicial guiada por el riesgo

Riesgo alto
 
CF IV
terapia combinada inicial que incluya prostaciclina intravenosa
Riesgo bajo o intermedio
CF II o III
monoterapia o terapia de combinación oral dual

CF: clase funcional

Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado la repercusión de estos cambios en el abordaje de la HAP en la supervivencia a largo plazo. A propósito de ello se realizó un análisis retrospectivo/prospectivo mixto de HAP incidental de 392 pacientes (HAP grupo I OMS), sin tratamiento previo,  diagnosticados en tres centros de Canadá, la mayor de esta nacionalidad publicada hasta la fecha. Esta cohorte incluyó pacientes con seguimiento prolongado durante el cual el manejo y tratamiento de la HAP sufrió modificaciones (entre 2009 y 2021). La población de estudio se dividió en dos grupos según la fecha de diagnóstico y de acuerdo con las guía ESC/ERS de 2009 a 2015 y 2015 a la actualidad. La supervivencia general se evaluó en función de la fecha de diagnóstico y el tratamiento inicial (monoterapia versus terapia combinada).

Resultados 

En la cohorte analizada predominaban la HAP idiopática (HAPI) y HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo. En el momento del diagnóstico, la edad promedio de los pacientes era de 61,1 años, la mayoría experimentaba síntomas de Clase Funcional III de la NYHA. Después de 2015 disminuyó el porcentual de casos de HAPI y aumento ligeramente la proporción de sujetos con HAP asociada al uso de drogas/toxinas, y HAP asociada a hipertensión portal. Los pacientes con CF NYHA avanzada o alto riesgo ESC/ERS 2015 tuvieron mayor riesgo de mortalidad (p< 0,001).

Tras la publicación de las guías ESC/ERS de 2015, se observó una transición hacia una estrategia de abordaje inicial más agresiva con terapia combinada doble o triple. Entre 2009 y 2015, el 85% de los pacientes recibieron monoterapia, la mayoría bosentán o tadalafil y; después de 2015 el 40,1% de los pacientes que no eran vasorreactivos y calificaban para terapias de HAP (CF II-IV NYHA) recibieron inicialmente terapia combinada. El porcentaje de pacientes en tratamiento combinado a los 2 años de seguimiento pasó del 30,8% de pacientes diagnosticados entre 2009 y 2015 al 57,4% en pacientes diagnosticados después de 2015. Los pacientes del grupo de terapia combinada inicial eran, en promedio, más jóvenes  y tendían a tener una menor carga de comorbilidades, mayor proporción de síntomas de CF III/IV NYHA y alteraciones hemodinámicas más graves. 

Fueron factores clave asociados con la prescripción de terapia combinada inicial, a partir de 2015, el aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) (p= 0,009) y la edad en el momento del diagnóstico (p= 0.15). 

La mediana de seguimiento fue de 2,91 años con un máximo de 11,7 años. Durante este período hubo 143 fallecimientos y cuatro trasplantes de pulmón. Las tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años fueron del 89,2%; 75,6% y 56,0%, respectivamente. En la población general, la fecha de diagnóstico no impactó en las tasas de mortalidad a 1 o 5 años (supervivencia al año  88,8% 2009 a 2015 y 89,5% después de 2015; supervivencia a 5 años 53,8% y 58,9%, respectivamente). En contraste, la edad al diagnóstico (p<0,0001) y el sexo masculino (p=0,0035) se asociaron con mayor riesgo de mortalidad. La falta de mejoría en las tasas de supervivencia a través del tiempo se mantuvo aún después de estratificar la población por edad, sexo y subtipo de HAP.

Un dato importante es que, a pesar de los cambios en el manejo, la supervivencia a largo plazo no resultó más prolongada ni antes ni después de la publicación de las guías ESC/ERS 2015 (p= 0,53). Tampoco hubo diferencia en la supervivencia entre pacientes en monoterapia inicial versus terapia dual inicial, incluso después de ajustar por riesgo de mortalidad inicial y gravedad de la enfermedad.

Comentarios finales y conclusiones 

Los autores enumeran los principales hallazgos en su cohorte de pacientes con HAP, de Canadá,  1) los datos demográficos y la hemodinámica pulmonar de los pacientes con HAP se mantuvo estable durante el seguimiento de 12 años, 2) una mayor proporción de pacientes recibió terapia combinada dual o triple inicial o secuencial después de la publicación de las guías ESC/ERS de 2015, 3) la evolución de las estrategias de manejo de la HAP, después de la publicación de las pautas de 2015, no se asocio a mejoría de las tasas de supervivencia a 5 años, y 4) la terapia dual inicial no se asoció con una mejor supervivencia sin trasplante en comparación con la monoterapia inicial. 

En términos generales, después de la introducción del epoprostenol a principios de la década de 1990, la supervivencia al año no ha mejorado en las siguientes tres décadas; las tasas a 3 y 5 años alcanzaron su punto máximo a principios de la década de 2000 y parecen haberse estancado durante las dos décadas sucesivas. Si bien no está claro por qué la supervivencia no mejoró, los autores no excluyen la posibilidad de que este resultado se debiera a que <50% de los pacientes recibieron una terapia combinada inicial después de 2015. No obstante, al cabo de dos años de seguimiento el 57% recibía terapia doble o triple. De esta forma, podría interpretarse que la terapia combinada secuencial tiene beneficios similares a la terapia combinada inicial con respecto a la supervivencia a largo plazo. La tasa relativamente baja de uso de la terapia combinada inicial podría explicarse, según los autores, por obstáculos económicos presentes en ese momento en algunas instituciones de HAP. El manejo secuencial con terapia dual o triple es ahora la realidad para muchos pacientes que tienen una respuesta inicial inadecuada a un solo agente o eventual progresión a insuficiencia ventricular derecha.

Este estudio resalta las continuas dificultades de manejar esta enfermedad pulmonar agresiva en una era en que aún no se ha hallado un tratamiento curativo y respalda la necesidad urgente de nuevas terapias que se dirijan directa y selectivamente a los mecanismos de la enfermedad. También, los autores reclaman por la continuidad de las investigaciones para poder realizar el diagnóstico en etapas evolutivas más tempranas y la personalización de los esquemas terapéuticos en las diferentes combinaciones.

Acceso libre al artículo original

Zelt JGE, Sugarman J, Weatherald J, et al. Mortality trends in pulmonary arterial hypertension in Canada: a temporal analysis of survival per ESC/ERS guideline era. Eur Respir J 2022; 59: 2101552 [DOI: 10.1183/13993003.01552-2021].