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Tratamiento de enfermedades pulmonares con inhibidores de la fosfodiesterasa-4

Las fosfodiesterasas (PDE por su sigla en inglés) intervienen en la degradación del AMPc y el GMPc a sus formas inactivas. La PDE-4 cataboliza selectivamente el AMPc en los leucocitos y otras células inflamatorias involucradas en la fisiopatogenia de las enfermedades pulmonares como la EPOC y el asma, lo que sugiere que su inhibición podría tener un efecto terapéutico. Roflumilast es actualmente el único representante de los inhibidores PDE4 comercializado. Experiencias in vitro e in vivo muestran que en presencia de roflumilast disminuyen la expresión de moléculas de adhesión y la liberación de citocinas de las células inflamatorias.

 

  Características farmacológicas 

 

Roflumilast se administra por vía oral a razón de 500 µg/día, por la maña o la tarde; su absorción no es afectada por alimentos ni tabaco.  Alcanza su concentración plasmática máxima en una hora y llega a una meseta a los 3-4 días. Su efecto se ejerce a través de su metabolito activo (roflumilast N-óxido), secretado en forma inactiva en orina. En dosis terapéuticas carece de interacción farmacológica con los broncodilatadores, corticoides y warfarina; ni requiere ajuste de dosis al coadministrarse con eritromicina o montelukast.

 

  Uso clínico 

Asma

Beghe y colaboradores revisaron estudios en pacientes con asma leve a moderada tratados con roflumilast 500 µg/día que experimentaron una  mejoría de la función pulmonar dosis dependiente, y una eficacia comparable a dosis bajas de corticoides inhalados, con disminución del uso de medicación de rescate. En base a estos resultados consideran que roflumilast podría ser una opción terapéutica para el asma leve a moderada siempre y cuando pudiera mejorarse el cociente riesgo/beneficio. Asimismo, sugieren tener en cuenta la posibilidad de adicionar roflumilast al tratamiento estándar de pacientes con asma moderada a grave resistente; o indicarlo en pacientes con asma grave asociada a exacerbaciones frecuentes e inflamación neutrofílica.

EPOC

Varios de los estudios revisados por los autores aportan evidencias del beneficio de roflumilast en pacientes con EPOC. El estudio de Rabe y colaboradores (Lancet, 2005) mostró mejoría dosis dependiente del FEV1 posbroncodilatador y la calidad de vida, y el número de exacerbaciones. Por su parte Calverley y colaboradores (Lancet, 2009) hallaron una mejoría significativa de la función pulmonar y disminución de la frecuencia de exacerbaciones moderadas a graves asociada al tratamiento con 500 µg/día de roflumilast, en pacientes con características bien definidas: limitación grave del flujo aéreo, síntomas de bronquitis crónica y antecedentes de exacerbaciones frecuentes. El beneficio resultó independiente del uso de broncodilatadores de acción prolongada. Resultados similares fueron comunicados por Fabbri y colaboradores al combinar roflumilast con agonistas B2 de acción prolongada (Lancet, 2009). Finalmente los autores citan el estudio de Rennard y colaboradores (Respir Res, 2011) sobre más de 2500 pacientes incluidos en los ensayos clínicos previamente descriptos quienes identificaran la bronquitis crónica con o sin enfisema, tos y expectoración como las características de los pacientes beneficiados por el tratamiento con roflumilast.

La FDA y la European Medicines Agency han aprobado el uso de roflumilast para tratar pacientes con EPOC con limitación grave del flujo aéreo (FEV1/FVC < 0.7 y FEV1 50%), síntomas de bronquitis crónica y antecedentes de exacerbaciones, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con broncodilatadores de acción prolongada. En las nuevas Guías GOLD 2013 se recomienda roflumilast como alternativa para pacientes con EPOC y riesgo de exacerbaciones y como suplemento de la medición actual en pacientes no controlados con los tratamientos existentes (Vestbo y cols AJRCCM 2013; Gold 2013 http://www.goldcopd.org/)

En actualidad está en curso el estudio REACT (Roflumilast in the prevention of COPD Exacerbations while taking Appropriate Combination Treatment) que analiza si la adición de roflumilast contribuye a disminuir las exacerbaciones en pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con corticoides inhalados más agonistas B2 de acción prolongada.

 

  Seguridad y tolerancia  

Roflumilast es un medicamento con eficacia clínica demostrada y un buen perfil de seguridad y tolerancia a largo plazo. Se puede coadministrar con agonistas B2, antimuscarínicos y corticoides. Un dato importante es que la combinación de roflumilast más agonistas B2 o tiotropio no aumentó el riesgo cardiovascular. No obstante, no está exento de efectos adversos entre los cuales se mencionan diarrea, náuseas y pérdida de peso; insomnio, ansiedad y depresión. En el 15% de los pacientes estos efectos pueden llegar a comprometer la continuidad del tratamiento. Para mejorar la tolerancia se recomienda aplicar esquemas de titulación de dosis, disminuciones temporarias de dosis, administración en días alternos y tratamiento sintomático.

 

  Comentarios finales 

Los autores concluyen que la continuidad de las investigaciones derivará, en el futuro, en una ampliación de las indicaciones de roflumilast a pacientes con EPOC con otras características que las definidas actualmente, y a otras enfermedades en cuya patogenia intervenga un componente inflamatorio como el asma; y otras no respiratorias (diabetes, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, demencia, etc.). En el área de la dermatología se están obteniendo buenos resultados en pacientes con psoriasis tratados con apremilast. También se esta investigando la incorporación de mejoras en el perfil de tolerancia.

 

Acceso al resumen

Bianca Beghe, Klaus F. Rabe, and Leonardo M. Fabbri. Phosphodiesterase-4 Inhibitor Therapy for Lung Diseases. Am J Respir Crit Care Med., 2013, 188(Iss. 3):271–278