El adenocarcinoma de pulmón (CaPAD) (40%) y el carcinoma de pulmón de células escamosas (CaPCE) (30%) representan los subtipos más prevalentes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CaPCNP). Ambos subtipos exhiben diferencias citológicas, histopatológicas y genéticas que dictan laefectividad de las terapias (quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia), por lo que es esencial adaptar el tratamiento a perfiles moleculares específicos (Tabla 1)
En el cáncer, las alteraciones del número de copias somáticas son usuales en las anomalías genómicas. Su frecuencia en determinadas regiones cromosómicas da lugar a diferencias significativas en las mutaciones genéticas de CaPAD y CaPCE que requieren abordajes terapéuticos personalizados. Los autores han centrado su investigación, principalmente, en comprender la regulación de los mecanismos y funciones biológicas de estos genes, investigar su rol como blancos terapéuticos y desarrollar compuestos selectivos y eficientes.
Tratamiento clínico
La diversidad de orígenes de las células, factores de alto riesgo como el tabaco y las variaciones genéticas determinan distintos mecanismos patogénicos entre CaPAD y CaPCE, que influyen en el abordaje terapéutico (quimioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia) (Tabla 2) impulsando el desarrollo de terapias específicas contra dianas propias de cada cáncer. Más allá de las diferencias en la frecuencia de mutaciones genéticas, las funciones de un mismo gen pueden ser completamente opuestas en CaPAD y CaPCE.
La práctica clínica ha demostrado que los pacientes con CaPAD pueden sufrir una transformación adenoescamosa después del tratamiento. Se sugiere que se trataría de un mecanismo potencial de resistencia. Por lo tanto, además de centrarse en terapias dirigidas directas, es crucial para superar la resistencia a la quimioterapia enfocarse en la terapia epigenética orientada a mutaciones en los genes supresores.
En lo que respecta al CaPCE las opciones terapéuticas son menos en comparación con CaPAD y, los pacientes en etapa avanzada suelen tener un peor pronóstico. Sobre esta base se reconoce que, si bien actualmente los tratamientos de primera línea tanto para CaPAD como para CaPCE involucran inmunoterapia, éstas benefician especialmente a los pacientes con CaPCE quienes han mejorado mejorando significativamente su pronóstico de supervivencia.
La interacción entre la inmunoterapia y los procesos epigenéticos han facilitado la combinación de ambas.
Conclusión
Concluyen los autores de su revisión que reconocer las diferencias moleculares y clínicas entre CaPAD y CaPCE es uno de los pilares de la medicina de precisión para tratar el cáncer pulmonar, y que los mejores resultados de alcanzan con una combinación racional de terapia epigenética, terapia dirigida e inmunoterapia.
Tabla 1: Adenocarcinoma de pulmón / Carcinoma pulmonar de células escamosas: diferencias.
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Parámetro |
CaPAD |
CaPCE |
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Origen |
Epitelio del parénquima pulmonar |
Células basales de las vías respiratorias |
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Histopatología |
Estructuras papilares y glandulares |
Regiones queratinizadas y puentes intercelulares |
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Mutaciones (*)
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KRAS(25%), EGFR(14%), ALK(8%), BRAF(7%), MET(5%), ROS1(5%), RET(4%), HER2(3%) |
FGFR1 amplificación (20%), PIK3CA(12%), DDR2(3%) |
(*) Las mutaciones en estos genes conducen a alteraciones frecuentes en las vías de señalización PI3K /AKT/mTOR, RAS/RAF/MEK y JAK /STAT.
Tabla 2: Adenocarcinoma de pulmón / Carcinoma pulmonar de células escamosas: Abordaje terapéutico.
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Gen |
Características |
Fármaco |
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CaPAD |
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Quimioterapia: pemetrexed; pemetrexed combinado con fármacos a base de platino; bevacizumab |
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EGFR |
Mayor prevalencia en Asiáticos |
TKI 3º generación: osimertinib, gefitinib y erlotinib en CaPAD. TKI de 4º generación: TQB3804, U3- 1402, BLU-945, en fase de investigación |
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KRAS |
Mayor prevalencia en Europeos |
Sotorasib y adagrasib. Fármacos contra el UHRF1, potencial objetivo terapéutico en fase de investigación |
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ALK |
Jóvenes no fumadores |
Crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib, y lorlatinib |
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ROS1 |
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Crizotinib y entrectinib aprobados por la FDA para NSCLC avanzado |
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RET |
Jóvenes no fumadores, no tratados |
Quimioterapia con pemetrexed. Inhibidores RET selectivos: selpercatinib y pralsetinib |
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MET |
Adultos mayores, tabaquistas |
crizotinib, savolitinib, capmatinib, y tepotinib; combinación de savolitinib y osimertinib |
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BRAF |
Mujeres no fumadoras, varones fumadores |
inhibidores de puntos de control inmunitario; terapia combinada con inhibidores BRAF y MEK (dabrafenib y trametinib) |
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HER2 |
Mujeres no fumadoras, MTS cerebrales |
Directrices NCCN para CaPCNP trastuzumab deruxtecan. Otros fármacos: lapatinib, neratinib, tucatinib; inhibidor dual EGFR/HER2 pyrotinib. |
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STK11/LKB1 |
Aun no se han desarrollado inhibidores directos STK11/LKB1 |
Inhibidores mTOR y de glutamina (temsirolimus y everolimus); inhibidor HDAC3 entinostat e inhibidor MEK trametinib |
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KEAP1 |
Resistente a quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia |
Inhibidores de glutaminasa, antagonistas de glutamina y supresores de señalización de PI3K-AKT; inhibidores mTOR (rapamicina) |
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CaPCE |
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Quimioterapia: gemcitabina y medicamentos a base de platino |
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Terapia dirigida: necitumumab combinado gemcitabina y cisplatino. Bevacizumab contraindicado. |
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Sociedad China de Oncología Clínica recomienda: 1º línea en etapas avanzadas inmunoterapia con pembrolizumab; camrelizumab en combinación con quimioterapia |
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PIK3CA |
Resistencia a quimioterapia y mal pronóstico |
En investigación inhibidores PIK3CA (alpelisib, dactolisib y GDC-0941); inhibidores mTOR (everolimus y temsirolimus); inhibidores AKT (miransertib y ipatasertib) |
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Amplificación FGFR1 |
Indicador pronóstico |
Inhibidores FGFR: grupo 1: pequeñas moléculas TKIs (AZD4547, BGJ398, LY2874455) grupo 2: anticuerpos FGFR (FP1039, AMG479, y BIIB022). Combinación de inhibidores FGFR1 con quimioterapia o inmunoterapia |
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DDR2 |
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Dasatinib, nilotinib, imatinib. Fase preclínica: (4- amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)- pyrido [2,3-d] pyrimidin-7(8H)) |
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TP53 |
Muy asociado con tabaquismo |
Investigación de terapias dirigidas para mutaciones de TP53 en etapas iniciales |
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PTEN |
Tabaquismo |
Alta sensibilidad a los inhibidores de PI3K |
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NOTCH1 |
Antecedentes de tabaquismo |
Inhibidores de la gamma-secretasa (PF-03084014, RO4929097 y MK-0752); anticuerpos dirigidos a NOTCH1 (tarextumab y OMP-52M51) |
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CDKN2A |
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Inhibidores de CDK: flavopiridol y dinaciclib |
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Abreviaturas: CaPAD: adenocarcinoma de pulmón; CaPCE: Carcinoma pulmonar de células escamosas; CaPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas; NCCN: National Comprehnsive Cancer Network.
Acceso libre al artículo original
Differences between lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma: Driver genes, therapeutic targets, and clinical efficacy. Shen, Y., et al. Genes & Diseases, 2024. doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101374.
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