A través del bloqueo de puntos de control inmunológico, varios estudios demostraron respuestas antitumorales sorprendentes al desactivarse los anticuerpos monoclonales contra dominios co-inhibitorios en las células inmunes. Sobre la base de estas evidencias se diseñó el  ensayo clínico CHECKMATE 227, fase III. Participaron 550 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CaCNP) en estadio IV o recurrente, sin tratamiento previo con quimioterapia.

Los pacientes se asignaron al azar (1: 1: 1) a uno de los siguientes esquemas terapéuticos: a) nivolumab + ipilimumab;  b) nivolumab (240 mg si PD-L1 mayor / igual al 1%) o 360mg + quimioterapia (QT) si PD-L1 < 1%;  c) QT. Se administró como terapia estándar de mantenimiento pemetrexed a aquellos con patología no escamosa que seguían QT. No se permitió el cruce. Se calculó la carga mutacional tumoral (CMT) aplicando la prueba Foundation Medicine 1. 

Resultados

La tasa de éxito de la obtención de CMT fue sólo del 58%, se postula que este resultado podría mejorar en la práctica clínica si las pruebas se realizaran en etapa más tempranas del tratamiento. En aquellos con alta CMT (10 o más mutaciones por megabase) la inmunoterapia combinada se asoció a una mayor tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) > 1 año en comparación con la QT sola (42.6% vs. 13.2%, p < 0.001) y la SLP promedio fue más prolongada (7.2 meses vs. 5,5 meses, p < 0,001). La curva de Kaplan Meier para SLP comenzó a estabilizarse en el momento del análisis, lo que sugiere que exámenes posteriores podrían acreditar una mayor duración de la respuesta.

La tasa de respuesta objetiva fue del 45,3% con nivolumab + ipilimumab y del 26,9% con QT. El beneficio de nivolumab + ipilimumab sobre la QT fue ampliamente consistente dentro de los subgrupos, incluidos los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 de al menos el 1% y aquellos con un nivel < 1%. La tasa de eventos adversos grado 3 o 4, relacionados con el tratamiento, fue del 31,2% con nivolumab + ipilimumab y del 36,1% con QT.

Conclusión

Los autores concluyen que, en pacientes con CaPCNP y una alta carga de mutación tumoral, la supervivencia libre de progresión fue significativamente más prolongada con nivolumab + ipilimumab de primera línea en comparación con quimioterapia, independientemente del nivel de expresión de PD-L1. De aquí surge que la CMT es un biomarcador predictivo de respuesta, aunque sin correlación con la expresión de PD-L1. Respecto de la toxicidad consignan que la de la inmunoterapia doble es menor que la de la QT pero superior a la monoterapia  con anti-PD1.

Acceso al resumen

Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med 2018; 378(22):2093- 2104