Buscar

Auspicia este espacio

Agenda Científica

 Actualización 2021

 

Publicaciones FAT


Haciendo click aquí acceda gratuitamente al libro en PDF 

 

Macitentán, revisión

El macitentán es un bloqueante de los receptores ETA y ETB de la endotelina.

Está aprobado por la FDA para el tratamiento a largo plazo de la HAP clase II o III de la OMS, como monoterapia o en combinación, con el objetivo de retardar la evolución de la enfermedad. 

   Mecanismo de acción 

 

La endotelina, junto con el oxido nítrico (NO) y las prostaciclinas (PGI2), son factores clave en la fisiopatogenia de la HAP. La endotelina (ET-1), sintetizada en el endotelio vascular, uno de los más potentes vasoconstrictores, mediador de las alteraciones conducentes al remodelamiento del árbol vascular pulmonar.

La ET-1 actúa a través de receptores ubicados en las células del músculo liso vascular (ETA y ETB) causando vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y cambios estructurales con fibrosis, y otros localizados en las células endoteliales (ETB) causando proliferación celular, vasoconstricción (vía tromboxano A2) y vasodilatación (vía NO y PGI2) (1,2). Existen evidencias de que la ET-1 no actúa como una hormona circulante, sino como un factor tisular paracrino/autocrino con una acción profunda en el tejido, una acción polarizada localmente en los vasos cuyo endotelio la genera, llegando una minima cantidad (20%) a la circulación general. Se describe un aumento de la densidad de receptores para la ET-1 y su ocupación constante en las pequeñas arterias pulmonares de los pacientes con HAP idiopática o asociada a cardiopatía congénita (1,2).

Acorde a estos conocimientos el bloqueo de los receptores ETA y ETB inhibirían la vasoconstricción inducida por la ET-1, la síntesis de colágeno y la proliferación de las células del músculo liso vascular y la inflamación. Hasta hace poco tiempo bosentán y ambrisentán eran los únicos antagonistas de los receptores de la ET-1 (ERA) aprobados para tratar la HAP. Recientemente se ha incorporado al macitentán (Actelion-1 o ACT-064992).

Básicamente, las características que distinguen a macitentán de los anteriores son: mayor potencia antagonista relacionada con una cinética lenta de asociación al receptor; menor disociación del receptor y mayor tiempo de ocupación; una modalidad de antagonismo competitivo que le permite actuar en un amplio rango de concentraciones de ET-1 (3).

 

   Experiencias preclínicas 

En modelos animales de HAP el aumento de la sobrevida se asocio a la inhibición de ambos receptores, en tanto la acción selectiva sobre los ETA no ofreció beneficio (1)

Experiencias en modelos animales de fibrosis pulmonar asociada a HAP sugieren que el macitentán es más eficaz que bosentán y ambrisentán en lo que respecta a la disminución de la fibrosis pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. La superioridad de macitentán versus bosentán también se constato en modelos animales de HAP observándose un aumento significativo de la sobrevida versus vehiculo, representativo de una reducción de la mortalidad del 66% (2)

 

   SERAPHIN 

El ensayo clínico SERAPHIN (Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Se incluyeron 742 pacientes con HAP (idiopática, hereditaria, relacionada con enfermedades del tejido conectivo, shunt sistémico-pulmonar congénito reparado, infección por VIH, exposición a o tóxicos o uso de drogas) confirmada por cateterización derecha, sintomática, clase funcional OMS 2-4 reclutados en 39 países de Norteamérica, Latinoamérica, Europa, Asia y África. Los participantes se asignaron en proporción 1:1:1 a una dosis diaria de macintentán 3mg (n= 250), 10mg (n= 242) o placebo (n= 249). El tratamiento se extendió por un promedio de 99.5 y 103.9 o 85.3 semanas, respectivamente. Se les permitió continuar con su tratamiento previo; si bien se excluyeron del protocolo los tratados con otros ERA o prostanoides.

Se estableció como criterio primario de valoración el tiempo transcurrido hasta el primer evento causal de morbilidad (agravamiento de la HAP, septostomía atrial, trasplante pulmonar, inicio de tratamiento con prostanoides IV o SC) o mortalidad por cualquier causa, bajo la hipótesis de que este tipo de eventos refleja la evolución real de la enfermedad (4). Esta modalidad de análisis distingue al macitentán del bosentán y ambrisentán cuya eficacia se analizó en términos de cambios en la capacidad de ejercicio a corto plazo.

Durante el seguimiento promedio de 115 semanas 287 experimentaron un evento de morbi/mortalidad (46.4% placebo; 38.0% macintentán 3mg, 31.4% macintentán 10mg) (Tabla 1) (4).

 

Tabla 1: SERAPHIN, eventos de morbimortalidad 

 

Macitentán 10 g/día 

Placebo 

Trasplante o septostomia atrial 

76 (31.4) 

116 (46.4) 

Agravamiento de HAP 

59 (24.4) 

93 (37.2) 

Muerte 

16 (6.6) 

17 (6.8) 

Prostanoides IV/SC 

1 (0.4) 

6 (2.4) 

 

El tratamiento con 3mg/día de macitentán se asocio a una disminución de la morbimortalidad del 30%; y del 45% en los que recibieron la dosis de 10mg/día, con diferencias significativas versus placebo (p= 0.0108 y p< 0.0001, respectivamente). El beneficio se hizo evidente rápidamente y se mantuvo durante todo el tratamiento (promedio > 2 años). Para la dosis de 10mg el beneficio correspondió a una reducción del riesgo relativo fue del 45% (reducción absoluta 16%) y se definió en seis el numero necesario de pacientes a tratar para evitar 1 evento al cabo de los 2 años. La eficacia de macintentán 10mg/día permaneció constante independientemente de otros tratamientos específicos para la HAP, particularmente inhibidores PD-5. La reducción del riesgo para las dosis de 3 y 10mg de macitentán fue de 17% y 38%, respectivamente en terapias combinadas; y en monoterapia 47% y 55%, respectivamente. Este resultado demuestra que macitentán es tan efectivo en pacientes con tratamiento previo como en los vírgenes de tratamiento.

En el mes de octubre de este año, en el Meeting del American College of Chest Physician que tuvo lugar en Estados Unidos, el profesor Simmoneau presentó los resultados de un análisis por subgrupos. El mismo reveló que, en

pacientes vírgenes de tratamiento macintentán 10mg/día redujo el riesgo de morbi/mortalidad en un 60% en los casos incidentales (“casos incidentales” diagnosticados un promedio de 50 días antes de ingresar al protocolo), y un 53% en aquellos cuyo diagnóstico databa de más de seis meses (“casos prevalentes”); y una disminución del riesgo de mortalidad/internación por HAP del 77% y 62%, respectivamente versus placebo. En el SERAPHIN el pronóstico de los casos incidentales era peor que el de los prevalentes; no obstante, la disminución de eventos de morbi/mortalidad resulto significativa en ambos grupos. En base a estos resultados, los autores consideran que macitentán es un tratamiento efectivo en pacientes recientemente diagnosticados tanto como en los que han esperado mucho tiempo para iniciar el tratamiento (5)

El riesgo de mortalidad/internación por HAP disminuyó significativamente un 33% para placebo, 26% para la dosis de 3mg/día (p= 0.0146) y 20.7% para la de 10mg/día (p< 0.0001) (Tabla 2) (4).

 

Tabla 2: SERAPHIN, muerte/internación por HAP  

 

macintentán 10mg/día 

Placebo 

Muerte/internación HAP 

50 (20.7%) 

84 (33.6%) 

Muerte por HAP 

5 (2.1%) 

5 (2.0%) 

internación por HAP 

45 (18.6%) 

79 (31.6%) 

   

También se observó una mejoría de al menos una clase funcional OMS en el 6º mes en el 22% de los tratados con 10mg/día de macintentán versus 13% del grupo placebo (p= 0.006). En los tratados con macitentán 10mg se produjo una mejoría significativa en la 6MWD al 3º mes respecto del ingreso, con una diferencia significativa versus placebo en la prueba realizada en el 6º mes (+12.5 metros macintentán 10 g versus -9 metros placebo; efecto del tratamiento 22 metros; p= 0.008). Los más beneficiados fueron los pacientes con peor clase funcional OMS inicial (37 metros III/IV versus 12 metros I/II). El resultado se mantuvo durante todo el tratamiento. A un pequeño grupo de pacientes se les realizó un cateterismo derecho al inicio y otro en el 6º mes evidenciándose una disminución significativa de la resistencia vascular pulmonar y aumento significativo del índice cardiaco asociado al uso de macitentán, versus placebo.

Suspendieron el tratamiento por efectos adversos 12.4%, 13.6% y 10.7% en los grupos placebo y macitentán 3 y 10mg/día, respectivamente.

Entre los efectos adversos se destaca la anemia que ocurre en las etapas iniciales del tratamiento y luego se estabiliza; el 8.7% experimentaron una disminución por debajo de 10.0 g/dl versus 3.4% en el grupo placebo. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre macitentán 10mg/día y placebo en la elevación de transaminasas (> 3 x ULN 3.40% vs. 4.50%, respectivamente), con una tasa de discontinuación por este motivo del 3.3% y 1.6%, respectivamente. La incidencia de edema periférico resultó comparable entre los tres grupos (4).

 

   Investigaciones en curso 

El ensayo clínico SYMPHONY (A Study of macitentán in Pulmonary Arterial Hypertension to Validate the PAH-SYMPACT) multicéntrico, abierto, fase IIIb

intentará validar la PAH-SYMPACT que el efecto de macitentán en los síntomas de HAP y su impacto. Secundariamente se analizará la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, efectos adversos graves, alteraciones bioquímicas y efectos adversos que motiven suspensión del tratamiento. El mismo incluirá 275 pacientes con HAP, tratados con macitentán 10 mg/día por 16 semanas. Se estima que los resultados estarán disponibles en diciembre de 2014.

 

   Seguridad y tolerancia 

La toxicidad hepática de los ERA es un efecto de clase y se los ha relacionado con la inhibición de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), una proteína mediadora del trasporte de sales biliares a través de la membrana plasmática canalicular del hepatocito. La acumulación intracelular de de sales biliares conlleva daño hepático con aumento de las enzimas. La ventaja de macitentán respecto de otros miembros de su clase (bosentán) es que al ser administrado en dosis significativamente inferiores y eliminado por orina la inhibición de la BSEP no alcanza un impacto clínicamente relevante (2,6). No obstante se recomienda un dosaje pretratamiento, y controles mensuales en el 1º año.

El otro gran efecto adverso es el edema, el cual se atribuye a la activación del receptor ETB por ET-1 circulante. Ello explica el mejor perfil de seguridad de los ERA que antagonizan ambos receptores ETA y ETB (bosentán) versus los que actúan selectivamente sobre los ERA (ambrisentán) (6). Experiencias en animales de laboratorio demuestran que macitentán es un antagonista dual, es decir que inhibe ambos tipos de receptores ETA y ETB; y no se asocia a aumento de de las sales biliares circulantes.

En varones sanos tratados con dosis de hasta 300 mg/día la incidencia de efectos adversos hepáticos y edema periférico no ha diferido respecto del placebo (6)

También estos medicamentos se asocian a anemia (13%), por lo que se requiere control de hemoglobina previamente al tratamiento y controles al mes y luego periódicamente acorde al criterio clínico.

Otros efectos adversos frecuentes (incidencia >3% versus placebo) son cefalea (14%), nasofaringitis (20%), síntomas gripales (6%), bronquitis (12%), dolor de garganta, infección urinaria (9%).

 

   Características farmacológicas 

El macitentán es un compuesto lipofílico. Su absorción es lenta alcanzando la concentración pico en plasma a las 8 horas. Circula unido a proteínas en un 99%. En su metabolismo hepático participan las enzimas CYP3A4 y CYP2C19. Su metabolito activo (ACT-132577) es menos potente y tiene una vida media superior a la de la droga madre (48 horas) y una tasa de acumulación 8.5 veces más elevada, lo que hace suponer que contribuye aproximadamente al 40% de su actividad farmacológica. La vida media es de 6 a 8 horas para la dosis de 30 mg y de 14 a 18 horas para la de 10 mg, con una minima tasa de acumulación. El 50% se elimina por orina y el 24% en heces (6,7). Las diferencias en la farmacocinética de macitentán entre sujetos sanos y pacientes con deterioro de las funciones hepática o renal no son clínicamente significativas por lo que no se requiere ajuste de dosis (8).

Macitentán es un inhibidor moderado de las enzimas CYP3A4 y CYP2C19. El potencial inductor e inhibidor de macitentán de las enzimas del sistema CYP es similar al de bosentán. Sin embargo, su menor concentración plasmática y minima acumulación disminuyen marcadamente la interacción farmacológica (9).

La elevada constante de disociación (pKa) de macintentán aumenta el porcentual de la forma no ionizada de la molécula en el medio acuoso y a pH fisiológico. Esta forma no ionizada es la única capaz de penetrar a través de la bicapa lipídica de la membrana celular. Esta gran afinidad por la fase lipídica le confiere un mayor potencial para actuar directamente a nivel tisular. Estudios in vitro han mostrado que el macintentán tiene una constante de disociación superior a la de bosentán y ambrisentán con una afinidad por la fase lipídica 40 y 2000 veces superior, respectivamente. La alta afinidad de macitentán por los receptores tisulares explica el porqué se requieren dosis 10 veces inferiores a las de bosentán para alcanzar un incremento similar de la concentración plasmática de ET-1 (1,2)

En comparación con el placebo, macintentán se asocia a un aumento dosis dependiente de la concentración plasmática de ET-1 (8)

 

   Posología  

El tratamiento con macitentán consiste en una única dosis diaria de 10 mg.

Su farmacocinética no es afectada por los alimentos. No se requiere ajuste de dosis ni aun en condiciones de deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina 15-29 ml/min) o hepática (Child-Pugh A, B o C)

En Estados Unidos macitentán se comercializa con el nombre registrado Opsumit ® del laboratorio Actelion.

 

   Mecanismo de acción 

Se recomienda control de hemoglobina previamente al tratamiento y controles al mes y luego periódicamente acorde al criterio clínico.

También es necesario realizar un dosaje de enzimas hepáticas pretratamiento, y controles mensuales en el 1º año. En caso que se presente una elevación clínicamente significativa de transaminasas o una bilirrubinemia > 2 x ULN o síntomas sugestivos de toxicidad hepática el tratamiento debe suspenderse. Se puede considerar la reiniciación cuando se normalicen las condiciones bioquímica y clínica.

Se recomienda no administrarlo con inhibidores de las proteasas, otros ERA, anticonvulsivantes, inhibidores de la tirosina-kinasa, ketoconazol, rifampicina, entre otros.

En caso de aparecer edema pulmonar se indica descartar enfermedad venooclusiva pulmonar y, de confirmarse suspender el tratamiento.

Los varones deben ser advertidos de riesgos potenciales sobre su fertilidad por efectos adversos sobre la espermatogénesis.

 

   Contraindicaciones 

Macitentán está contraindicado en mujeres embarazadas Se recomienda descartar el embarazo previamente a iniciar el tratamiento, usar métodos anticonceptivos (métodos de barrera u hormonales o ambos) durante el tratamiento y hasta un mes después de su discontinuación. El uso de

macitentán en mujeres está restringido al programa REMS de evaluación de riesgo y estrategia de mitigación de Opsumit ®.

 

   Legislación Vigente 

En octubre de 2013 la FDA aprobó macitentán a razón de 10 mg/día para el tratamiento a largo plazo de la HAP clase II o III de la OMS, como monoterapia o en combinación, con el objetivo de retardar la evolución de la enfermedad.

En noviembre de 2013 el uso de macitentán se aprobó en Canadá para el tratamiento a largo plazo de HAP, OMS grupo I, para disminuir la mortalidad en pacientes con clase funcional OMS II o III con HAP idiopática o hereditaria o asociada a enfermedades del tejido conectivo o cardiopatía congénita.

En octubre de 2013, el Comité de productos medicinales para uso humano ha emitido, ante la European Medicines Agency, una opinión favorable sobre macintentán 10 mg/día para tratar adultos con HAP clase funcional II - III.

 

Bibliografia

 

1) Iglarz M, Binkert C, Morrison K., et al. Pharmacology of Macitentan, an Orally Active Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist. The journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 2008; 327(3): 736-745

2) Sitbon O and Morrell NW. Pathways in pulmonary arterial hypertension: the future is here. Eur Respir Rev 2012; 21: 126, 321–327

3) Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, et al. Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists

in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLoS ONE., 2012; 7(10): e47662

4) Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med 2013; 369:809-818.

5) G Simmoneau, R Channick, M Delcroix, et al. Effect of macitentan on long-term outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH): subanalysis of SERAPHIN comparing incident and prevalent patient populations not treated with background PAH-specific therapy. Oral Presentations at CHEST, October 28, 2013 

6) Sidharta P; van Giersbergen P; Halabi A, Dingemanse J. Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonista. Eur J Clin Pharmacol., 2011; 67:977–984

7) Sidharta P, van Giersbergen P, Dingemanse J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013;53(11):1131-1138

8) Sidharta P, Lindegger N, Dingemanse J. Pharmacokinetics of the novel dual endothelin receptor antagonist macitentan in subjects with hepatic or renal impairment. J Clin Pharmacol. 2013; doi: 10.1002/jcph.193

9) Weiss J, Theile D, Rüppell MA, et al. Interaction profile of macitentan, a new non-selective endothelin-1 receptor antagonist, in vitro. Eur J Pharmacol., 2013; 701(1-3):168-175

Ingresar a la zona de descarga de E-Books

En caso de no contar con usuario y clave envíenos un mail solicitando el alta a info@fundacióntorax.org.ar