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Terapia temprana con plasma de títulos altos para prevenir el Covid-19 grave en adultos mayores.

Una de  las terapias en estudio para interrumpir la progresión de la enfermedad por Covid-19 en pacientes hospitalizados es el suministro de plasma de convalecientes con anticuerpos específicos anti SARS-CoV-2. Varios autores atribuyen la falta de éxito de los ensayos clínicos realizados hasta el momento a que el plasma se administra en las etapas tardías de la enfermedad.

Para analizar esta teoría, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego que comparó eficacia y seguridad de plasma de pacientes convalecientes con títulos altos de IgG contra el SARS-CoV-2 versus placebo, administrado a adultos mayores en las siguientes 72 horas al inicio de síntomas leves. 

El estudio se llevó a cabo entre el 4 de junio y el 25 de octubre de 2020 en centros clínicos y geriátricos en Argentina. Participaron pacientes que tenían 75 años de edad o más, con o sin comorbilidad,  o entre 65 y 74 años con al menos una condición coexistente incluidas hipertensión o diabetes con tratamiento medicamentoso, obesidad, enfermedad cardiovascular, EPOC,  insuficiencia renal crónica. 

Previo consentimiento, los pacientes recibieron visitas domiciliarias durante las cuales se tomaron  muestras de secreciones nasofaríngeas y orofaríngeas para pruebas de PCR. En el momento de realizarse la prueba los pacientes seleccionados habían tenido al menos uno de los siguientes signos o síntomas menos de 48 horas antes: temperatura 37,5°C o más, sudoración inexplicable o escalofríos; tos seca, dolor de garganta; disnea, fatiga, mialgia; anorexia, alteración del gusto, anosmia, rinorrea. Se excluyeron aquellos con enfermedad respiratoria grave. Los individuos con PCR positiva para ARN SARS-CoV-2 fueron trasladados a los hospitales participantes del ensayo. Hacia fines de julio, varias instituciones geriátricas con brotes de SARS-CoV-2 fueron transformadas en unidades hospitalarias de baja complejidad para residentes con enfermedades leves a quienes se invitó a incorporarse al estudio in situ.

Se reclutaron en total 160 pacientes; edad promedio 77,2 ± 8,6 años,  n= 100 (62%) eran mujeres. Un total de 72 participantes (45%) tenían entre 65 y 74 años y 88 (55%) tenían 75 años o más; la mayoría tenía comorbilidad al ingresar al protocolo.

 

Aleatorización y seguimiento

Menos de 72 horas después del inicio de los síntomas, en forma aleatoria, y en proporción 1:1, un grupo recibió 250 ml de plasma de convalecientes con títulos de IgG > 1:1000 contra la proteína pico (S) de SARS-CoV-2 (COVIDAR IgG, Instituto Leloir, Argentina) definido arbitrariamente como "título alto" (concentraciones de anticuerpos en el percentil 28 superior). Al otro grupo  se le administraron 250 ml de placebo (solución salina normal al 0,9%). Las infusiones se suministraron durante un período de 1.5 a 2.0 horas. Se controlaron los pacientes durante 12 horas para detectar eventos adversos. El plasma fue donado por 135 personas que con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 durante un mínimo de 10 días, asintomáticos durante 3 días o más, con dos PCR negativas, y títulos séricos de IgG > 1: 1000. Cada uno donó 750 ml de plasma. Ninguno de los pacientes recibió otros tratamientos experimentales para Covid-19.

 

Resultados

El criterio principal de valoración, entre las 12 horas y el dia 15 post infusión, fue enfermedad respiratoria grave, definida como frecuencia de 30 respiraciones/minuto o más, saturación de oxígeno < 93% respirando aire ambiente, o ambos. En la población por intención de tratar (n= 160), se desarrolló enfermedad respiratoria grave en 13/80 pacientes (16%) que tratados con plasma de convaleciente y 25/80 pacientes (31%) que recibieron placebo (riesgo relativo 0,52; p = 0,03), con una reducción del riesgo relativo del 48%, y un número necesario a tratar para evitar un episodio de 7. El tiempo promedio hasta el desarrollo de este tipo de eventos en el grupo de plasma (15 días; rango intercuartilo 15 a 15) fue más largo que en el grupo placebo (15 días; rango intercuartilo 9 a 15) (p = 0,03). Un análisis por intención de tratar modificado mostró un tamaño del efecto mayor (9/76 (12%) en el grupo de plasma y 23/78 (29%) en el grupo placebo (riesgo relativo 0,40). También transcurrió más tiempo hasta el desarrollo de enfermedad respiratoria grave en los tratados con plasma. Este último análisis excluyo 6 pacientes con cuadros clínicos graves previos a la infusión, lo que sugiere que la intervención temprana es fundamental para obtener un beneficio.

Los criterios secundarios fueron enfermedad respiratoria potencialmente mortal (suplementación de oxígeno a una fracción del inspirado oxígeno [Fio2] del 100%, ventilación no invasiva o invasiva, cuidados intensivos, o cualquier combinación de estos), enfermedad sistémica crítica (insuficiencia respiratoria con un cociente presión parcial de oxígeno / Fio2 ≤ 200 mm Hg, shock, falla multiorgánica, o cualquier combinación de estos), y la muerte asociada con COVID-19. Desarrollaron compromiso respiratorio con riesgo de muerte n= 4 tratados con plasma (5%) y 10 receptores de placebo (12%); enfermedad sistémica crítica n= 5 (6%) y n= 6 (8%), respectivamente; y fallecieron n= 2 y n= 4 dos, respectivamente. 

El monitoreo del estado clinico reveló, después del día 15 que 38/160 pacientes (24%) aun presentaba síntomas de Covid-19 y permanecían hospitalizados; se los controló durante 16 a 25 días hasta la recuperación o el fallecimiento. El día 25 del seguimiento solo 2 pacientes estaban recibiendo oxígeno de apoyo; ambos se recuperaron el día 27. No se comunicaron efectos adversos graves asociados a la administración de plasma de convaleciente.

A las 24 horas de finalizada la perfusión se obtuvo una muestra de sangre venosa y se analizaron los anticuerpos IgG anti-S SARS-CoV-2.  Los títulos de IgG sérica anti-SARS-CoV-2 24 horas después de la infusión fueron significativas más elevados en el grupo de plasma (mediana logarítmica IgG anti-SARS-CoV-2 S 5.7; rango intercuartilo 4.9 a 6.3) versus el grupo placebo (mediana logarítmica 3.9; rango intercuartilo 3.9 a 4.7). En las muestras de suero de tratados con plasma de convaleciente no se observó correlación entre títulos de IgG anti SARS-CoV-2 y casos severos y leves. En cambio, se constató un efecto dosis dependiente con los títulos de IgG anti SARS-CoV-2 S en las bolsas de plasma. Títulos promedio de 1: 3200 mostraron una reducción relativa del riesgo del 73,3%, con un número necesario para tratar de 4 (rango 3 a 11) para evitar un empeoramiento de de la enfermedad en receptores de plasma con títulos de anticuerpos por encima de la media. Los resultados de IgG de SARS-CoV-2 S se replicaron con el uso de distintos kits de pruebas comerciales SARS-CoV-2 spike S1-RBD IgG que representa una alternativa para la selección de donantes (COVIDAR IgG; kit de deteccion de inmunoabsorbente ligado a enzimas IgG de SARS-CoV-2 Spike S1-RBD; kit de  neutralización del virus sustituto del SARS-CoV-2.)

El estudio se suspendió precozmente, con tan solo un 76% de la muestra proyectada debido a que el número casos de Covid-19 en la región de prueba disminuyó considerablemente y la inscripción constante de pacientes se vio imposibilitada.

 

Comentarios finales y conclusiones

Los autores comunican que la administración de plasma de convalecientes con títulos altos de de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 a pacientes infectados, en las primeras 72 horas posteriores al inicio de síntomas, redujo el riesgo de progresión a enfermedad respiratoria grave en un 48%. La presencia de casos de enfermedad grave previamente a recibir la infusión de plasma sugiere que la intervención temprana es fundamental para obtener un beneficio. Por otra parte, la eficacia dosis dependiente (títulos de IgG 1: 3200 o más)  señala directamente a los anticuerpos como el ingrediente terapéutico activo en plasma de convalecientes. Un dato interesante es que, el 71% de los  donantes de este estudio con títulos altos había sido hospitalizados y, dado que estas concentraciones pueden durar meses, sería importante mantenerlos identificados para futuras donaciones. Como limitación del estudio, reconocen la falta de poder estadístico para discernir resultados a largo plazo, aunque se observó una tendencia a obtener mejores resultados con el plasma que con el placebo, al menos en los objetivos secundarios. 

Concluyen los autores que la administración de plasma de convaleciente con títulos altos de anticuerpos anti SARS-CoV-2 a adultos mayores en las primeras 72 horas después del inicio de síntomas leves puede salvar vidas, reducir las demandas en el sistema de salud y proporcionar un puente hacia la recuperación de pacientes de riesgo hasta que las vacunas estén disponibles.  

 

Acceso libre al articulo original

R. Libster, G. Perez Marc, D. Wappner, et al for the Fundacion INFANT–COVID-19 Group*. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. NEJM, January 6,2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2033700