El tromboembolismo venoso (TEV) requiere anticoagulación durante un mínimo de 3 meses. Extender el tratamiento por 12 o 24 meses reduce la ocurrencia de nuevos eventos en al menos un 80% en pacientes con alto riesgo (1º TEV recurrente o factores de riesgo persistentes) por lo que, en este grupo, las directrices sugieren un tratamiento prolongado. Sin embargo, la anticoagulación continuada se asocia a un aumento lineal del riesgo de hemorragia, que hasta podría exceder la posibilidad de recurrencia del TEV derivada de la suspensión del tratamiento. En este contexto, se ha sugerido que la anticoagulación prolongada con dosis bajas podría reducir el riesgo de sangrado manteniendo una eficacia similar en la prevención de un nuevo TEV.
Como antecedentes los autores citan una revisión de PubMed y selección de estudios y metanálisis aleatorizados, en idioma inglés, que evaluaran la eficacia y seguridad de una dosis reducida de anticoagulantes orales directos (ACOD) versus una dosis completa en pacientes con TEV, publicados entre noviembre de 2017 y 20 de agosto de 2022. Se identificaron dos estudios AMPLIFY-EXT (apixabán dosis reducida o completa vs. placebo,) y EINSTEIN-CHOICE (dosis reducida o dosis completa de rivaroxabán con aspirina). En ambos la administración prolongada de dosis reducidas de ACOD pareció ser tan efectiva y más segura que el esquema con dosis completa.
RENOVE (Reduced Dose Versus Full-dose of Direct Oral Anticoagulant After Unprovoked Venous Thromboembolism)
El ensayo clinico RENOVE evaluó la eficacia y seguridad de ACOD para tratar pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) y alto riesgo de recurrencia con indicación de anticoagulación prolongada. El estudio, multicéntrico (47 hospitales de Francia), aleatorizado, abierto y ciego, estableció como criterio de valoración la no inferioridad de las dosis reducidas versus dosis completa con respecto a la eficacia. También se intentó establecer la superioridad de las dosis reducidas. Desde el 2 de noviembre de 2017 hasta el 6 de julio de 2022 se inscribieron 2768 pacientes (35% mujeres y 65% hombres), ambulatorios, de 18 años o más, con antecedentes de TEV agudo sintomático (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda proximal) tratados durante 6 a 24 meses, ininterrumpidos, con ACOD en dosis completa. La población de estudio se clasificó en varios grupos: primer TEV no provocado, TEV recurrente, presencia de factores de riesgo persistentes u otras situaciones clínicas consideradas de alto riesgo de recurrencia. A partir de su ingreso al protocolo los pacientes se asignaron aleatoriamente (1:1) a ACOD dosis reducida (n=1383) (apixabán (2,5 mg dos veces al día o rivaroxabán 10 mg una vez al día) o ACOD dosis completa (n= 1385) (apixabán 5 mg dos veces al día o rivaroxabán 20 mg una vez al día). La mediana de seguimiento fue de 37,1 meses.
El criterio primario de valoración fue TEV recurrente sintomático, incluidas la embolia pulmonar recurrente fatal o no fatal y la trombosis venosa profunda proximal aislada (hipótesis de no inferioridad 90% de poder para excluir un índice de riesgo) [HR] de 1·7).
Resultados
Se produjeron eventos de TEV en 19/1383 pacientes en el grupo de dosis reducida (incidencia acumulada a 5 años 2,2%) versus 15/1385 pacientes en el grupo de dosis completa (incidencia acumulada a 5 años 1,8%); (HR ajustado 1,32; diferencia absoluta 0,40%; p=0·23 para no inferioridad).
Se comunicaron efectos adversos en el 82,1% de pacientes en el grupo de dosis reducida y el 83,0% en el grupo con dosis completa; graves en 27,0% y 30,3%, respectivamente. Se produjo hemorragia grave o clínicamente relevante en 96 pacientes del grupo de dosis reducida (incidencia acumulada a 5 años 9,9%) y 154 pacientes en el grupo de dosis completa (incidencia acumulada a 5 años 15,2%); (HR ajustado 0,61). Fallecieron durante el período de estudio 35 pacientes en el grupo de dosis reducida y 54 en el grupo de dosis completa (incidencia acumulada a 5 años 4,3% vs. 6,1% respectivamente)
Comentarios finales y conclusión
Los autores consideran que en el RENOVE el tratamiento prolongado con dosis bajas de ACOD no cumplió con los criterios de no inferioridad versus la dosis completa, como terapia para prevenir eventos tromboembólicos recurrentes en pacientes con tromboembolismo venoso y un alto riesgo de recurrencia después de la interrupción de la anticoagulación.
Destacan como hallazgo positivo el riesgo inesperadamente bajo de recurrencia TEV en ambos grupos y una reducción del 39% en el riesgo de sufrir sangrado no mayor clínicamente relevante en el grupo de dosis reducida, lo que resultó en una reducción del 33% en eventos clínicos adversos netos. Además, en el grupo de dosis reducida, el compuesto de TEV recurrente/ sangrado clínicamente relevante fue menor que en el grupo de dosis completa y, no parecen opacarse con un mayor riesgo de muerte o trombosis arterial.
En base a estos resultados los autores alientan a realizar más investigaciones para aclarar si la reducción sustancial de eventos hemorrágicos clínicamente relevantes obtenidos con la dosis reducida podría respaldar este régimen como una opción en pacientes que necesitan anticoagulación prolongada, e identificar subgrupos para los cuales es de elección la dosis completa. Estos hallazgos podrían ser útiles para perfeccionar futuras directrices y enriquecer el proceso de toma de decisiones compartida para pacientes con TEV que necesita anticoagulación prolongada.
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