Si bien las directrices basadas en evidencia son eficaces para diagnosticar y tratar las numerosas causas de la tos crónica, su implementación es dificultosa y requiere mucho tiempo, lo que obstaculiza su aplicación en la práctica clínica.

Ello ha dado lugar a evaluaciones abreviadas con diagnósticos prematuros de “tos crónica inexplicable” y “tos crónica refractaria” en pacientes que supuestamente tienen en común una condición clínica denominada hipersensibilidad a la tos. Los autores realizaron una revisión de las definiciones, evaluaciones diagnósticas y opciones de tratamiento para la tos crónica inexplicable o refractaria (Tabla 1)

Tabla 1: Clasificación de la tos

Tabla 1: Clasificación de la tos

Epidemiología
La prevalencia más baja de tos crónica inexplicable o refractaria, hallada por los autores, entre pacientes con tos crónica fue del 10,5%, informada en una revisión sistemática.
Las mujeres consultan con más frecuencia que los hombres. Ello se explica por dos razones: las mujeres tienen una sensibilidad refleja de la tos más pronunciada a la capsaicina y al ácido cítrico inhalados que los hombres, y la calidad de vida relacionada con la salud se ve más afectada en ellas dada su mayor propensión a tener síntomas físicos relacionados con la tos (p.ej.: incontinencia urinaria de esfuerzo)

Efectos de la tos inexplicable o refractaria
La tos vigorosa genera altas presiones intratorácicas (hasta 300 mm Hg), una velocidad (>800 km por hora) y alta energía torácica (hasta 25 J). En personas sanas es un mecanismo de defensa que ayuda a eliminar secreciones y cuerpos extraños de las vías respiratorias e incluso a mantener la conciencia durante arritmias potencialmente letales (reanimación cardiopulmonar por tos). Sin embargo, estas mismas propiedades favorecen la propagación de infecciones y generan complicaciones psicosociales, funcionales y emocionales con deterioro de la calidad de vida y hasta riesgo de muerte.

Neurofisiología
El reflejo de la tos está mediado por el nervio vago que inerva los pulmones, aferentes vagales que inervan otros órganos y, posiblemente, por aferentes trigeminales que inervan la mucosa nasal. Las aferencias sensoriales vagales de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar incluyen fibras Aδ finamente mielinizadas del ganglio nudoso que se activan mediante estimulación mecánica y ácida, así como fibras C nociceptivas no mielinizadas del ganglio yugular que se activan por daño tisular, inflamación e irritantes ambientales.
Las aferencias vagales que median el reflejo de la tos poseen múltiples tipos y a veces superpuestos de receptores de membrana que incluyen. Son ejemplos el purinérgico heteromérico P2X2/3 y el homomérico P2X3 que detectan ATP extracelular, un mediador liberado por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta al daño tisular, la inflamación o los irritantes inhalados. Estas aferencias terminan en el bulbo raquídeo (núcleos del tracto solitario y paratrigémino). Sin embargo, la tos provocada por un estímulo no es únicamente una respuesta refleja mediada por el tronco del encéfalo; la resonancia magnética muestra que las proyecciones de las regiones del tronco encefálico están moduladas, también, por actividad subcortical y cortical.

Fenotipos en adultos
La duración de la tos y los antecedentes de exposición a irritantes respiratorios son las principales características para definir un diagnóstico.
Su carácter (seca o productiva), paroxística, estridente, el momento (nocturna, con las comidas, postprandial, o al despertar) y las complicaciones (síncope o hemoptisis) no ha sido útil para diagnosticar la causa subyacente de tos crónica en adultos. Tampoco su ausencia durante el sueño ya que enfermedades comunes como la bronquitis crónica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico tienden a no manifestarse mientras la persona duerme. Los autores comunican que los pacientes casi siempre informan ataques de tos provocados por niveles bajos de desencadenantes y precedidos por sensaciones en la faringe y laringe como cosquilleo o picazón o una necesidad incontrolable de toser; éstos síntomas son consistentes con un trastorno neuropático denominado síndrome de hipersensibilidad a la tos.

Trastorno neuropático
Se sugiere que un trastorno neuropático conocido también como síndrome de hipersensibilidad a la tos (tos neuropática vagal sensorial o reflejo de tos hiperactivo) sería la causa de tos verdaderamente inexplicada o refractaria. Este estado de hipersensibilidad induce tos en respuesta incluso a niveles bajos de estimulación de las vías respiratorias.
Se ha especulado que un cambio neuropático en la señalización vagal subyace a la transición de la tos aguda y transitoria a la tos crónica y persistente. No obstante la resonancia magnética funcional sugiere que en pacientes con hipersensibilidad a la tos los cambios neuropáticos no se encuentran en las aferencias sensoriales vagales en sí mismas sino en regiones del mesencéfalo que amplifican anormalmente las señales de bajo nivel que emanan de los núcleos del tronco encefálico.

Fallas en el diagnóstico y el tratamiento
Existen múltiples razones por las que las pruebas de diagnóstico y los ensayos de tratamiento pueden haber pasado por alto las causas subyacentes conocidas de la tos crónica (Tabla 2). Una de las causas podría ser el uso de guías de práctica clínica desactualizadas; y la inclusión en los ensayos clínicos de pacientes que no tenían tos crónica verdaderamente inexplicable o refractaria. También podría tratarse de trastornos neuropsiquiátricos, aunque no debe atribuirse la tos a depresión o ansiedad dado que estas afecciones son en general consecuencia de la tos no resuelta.
Las fallas de la fidelidad intervencional se deben a factores relacionados con el paciente (incorrecta interpretación o ejecución de las indicaciones, incapacidad para realizar el tratamiento en la vida diaria) y con el proveedor (diferencias en el uso de tratamientos recomendados en directrices, educación y capacitación, y verificación de que el paciente comprende e implementa correctamente las indicaciones). Las directrices enfatizan la importancia del seguimiento en 4 a 6 semanas para poder detectar y abordar factores relacionados con la mala adherencia al tratamiento.

Tabla 2: Espectro de causas de tos crónica en adultos

Abordaje terapéutico

Los autores recomiendan que el primer paso sea determinar sistemáticamente si se han cumplido cuidadosamente las guías de práctica clínica basadas en evidencias actualizadas. Advierten sobre la relevancia de prestar atención al control de la tos crónica debida a ERGE o enfermedades pulmonares intersticiales. La ERGE es la más difícil de tratar con éxito, porque es poco probable que la supresión ácida por sí sola sea útil para tratar la tos crónica y seguir estrictamente las recomendaciones dietéticas y de estilo de vida requiere modificaciones de comportamiento difíciles de alcanzar. Con respecto a las enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes, los ensayos clínicos muestran que varios fármacos (talidomida, pirfenidona, nintedanib) mejoran la calidad de vida y reducen la frecuencia y gravedad de la tos. Sin embargo, al considerar estos medicamentos, debe tenerse presente que existen causas comunes de tos crónica a menudo tratables y no relacionadas con la enfermedad pulmonar intersticial.

El segundo paso es derivar a los pacientes a una clínica interdisciplinaria para confirmar el diagnóstico.

La tercera etapa es considerar las opciones de tratamiento que han demostrado ser útiles en ensayos controlados aleatorios, como la logopedia multimodal y la neuromodulación farmacológica. Además de la ansiedad y la depresión reactivas.

Logopedia multimodal, es una terapia del habla consiste en educación, técnicas de supresión de la tos y ejercicios de respiración. Se ha observado, en ensayos clínicos, reducción de los síntomas relacionados con la tos y mejoría de la calidad de vida.

Fármacos neuromoduladores, la monoterapia con neuromoduladores de acción central (amitriptilina, gabapentina, morfina, baclofeno, y nalbufina) ha tenido efectos positivos. Además, mostró resultados favorables la combinación de terapia del habla multimodal con pregabalina, en caso que la primera no haya tenido suficiente éxito. Todos los neuromoduladores de acción central lo suficientemente prometedores como para prescribirlos a modo de prueba tienen efectos adversos que requieren informar y consensuar con el paciente. Por ejemplo, gabapentina y pregabalina se asocia a un aumento de exacerbaciones en pacientes con EPOC.

Antagonistas farmacológicos de la señalización vagal serían muy deseables aunque la multiplicidad de mecanismos que subyacen a la tos inexplicable o refractaria podría requerir varios tipos de antagonistas para tratar eficazmente diferentes subpoblaciones de pacientes. Se observaron resultados esperanzadores con el antagonista de los receptores purinérgicos gefapixant, aunque su efectividad fue marginal respecto del placebo y se asoció con alteraciones del gusto por lo cual la FDA no lo aprobó.

Conclusión
Los autores concluyen que la identificación de un tratamiento farmacológico seguro y eficaz para la hipersensibilidad a la tos sigue siendo una necesidad.

Acceso al resumen
Unexplained or Refractory Chronic Cough in Adults. Richard S. Irwin,  and J. Mark Madison.  N Engl J Med 2025;392(12):1203-1214