La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial progresiva caracterizada por un excesivo depósito de matriz extracelular (ECM sigla en inglés) y cicatrización del tejido. Las terapias farmacológicas tradicionales están dirigidas a minimizar la inflamación, inhibir las lesiones inmunomediadas y retardar la progresión de la fibrosis. Medicamentos como corticosteroides, inmunosupresores, antioxidantes y antifibróticos (pirfenidona y nintedanib) contribuyen al control de los síntomas y el retraso de la enfermedad pero, su
eficacia es limitada. Además, provocan efectos adversos a largo plazo que debilitan la adherencia al tratamiento.

En la búsqueda de terapéuticas innovadoras han surgido los sistemas de entrega dirigida de medicamentos (TDDS sigla en inglés). La administración dirigida disminuye la exposición sistémica y los efectos adversos relacionados, y es particularmente ventajosa para enfermedades crónicas como la FP.

Los biomateriales son fundamentales para el correcto funcionamiento de estos sistemas: mejoran la especificidad, disponibilidad y eficacia de los medicamentos, al tiempo que minimizan la toxicidad sistémica. Los autores analizan los avances en la administración dirigida de fármacos para la FP, enfatizando la importancia de los biomateriales y las perspectivas futuras para superar las limitaciones actuales.

Nanotecnología

Entre los biomateriales destacados se mencionan los sistemas basados ​​en polímeros biodegradables y nanopartículas cuyo diminuto tamaño, elevada relación área de superficie/volumen y las características ajustables de la superficie facilitan la penetración del fármaco y la liberación lenta en los tejidos fibróticos.

Los polímeros biodegradables pueden contener agentes antifibróticos como pirfenidona o nintedanib, lo que facilita la llegada del fármaco a los tejidos pulmonares fibróticos y, también, son muy eficaces en la administración de medicamentos antiinflamatorios en la EPOC. Las nanopartículas poseen un efecto mejorado de permeabilidad y retención
(EPR) en los tejidos fibróticos. Su focalización activa implica su interaccion con ligandos como anticuerpos o péptidos que se unen a receptores que están sobreexpresados ​​en tejidos fibróticos (integrinas αvβ6) Los liposomas, nanopartículas a base de lípidos, son eficaces para encapsular fármacos hidrofóbicos, mejorando así la solubilidad, estabilidad y retención del fármaco en los tejidos (corticoides). Las nanopartículas de oro recubierto de polietilenglicol se han utilizado para administrar quimioterapia directamente a los tumores de pulmón. Las nanopartículas sensibles al pH se han desarrollado para liberar fármacos en el microambiente ácido de los tejidos fibróticos.

Hidrogeles

Los hidrogeles son materiales poliméricos hidrófilos capaces de absorber cantidades significativas de agua o fluidos biológicos. Su estructura tridimensional proporciona liberación controlada y sostenida del fármaco, además, experimentan una transición sólido-gel a temperatura corporal. Estas propiedades los hacen particularmente valiosos en el tratamiento de
enfermedades pulmonares crónicas. Se han explorado los hidrogeles cargados con fármacos antifibróticos o antibióticos, asegurando una acción específica en el sitio y minimizando el aclaramiento rápido. Se han desarrollado hidrogeles liberadores de oxígeno para aliviar el estrés hipóxico y mejorar la oxigenación tisular.

Portadores biológicos

Los exosomas (vesículas liberadas espontáneamente) y las nanopartículas envueltas con membranas celulares, utilizan sistemas naturales altamente eficientes, biocompatibles, capaces de evitar la detección inmune y con capacidad de focalización. Los exosomas, además de cargar medicamentos, conducen a cambios inmunológicos, disminuyen la inflamación y contribuyen a la reparación de tejidos.

Las nanopartículas recubiertas con membrana celular de células cancerosas imitan el comportamiento natural de "localización" de las células tumorales y se usan para entregar medicamentos específicamente en los tejidos pulmonares fibróticos o metastásicos.

Inconvenientes a resolver

Los obstáculos en el diseño e implementación de sistemas dirigidos de entrega de medicamentos se pueden clasificar en específicos del receptor, del ligando, del portador y de la traducción clínica específica.

Receptores

Identificar receptores apropiados contra los cuales dirigir la terapia implica un medio celular dinámico variado que incluye integrinas, receptores de TGF-β y la proteína de activación de fibroblastos. Sin embargo, la heterogeneidad en la expresión del receptor entre grupos celulares y áreas fibróticas impiden el progreso de las terapias dirigidas. Estas restricciones resaltan la necesidad de aumentar la precisión del mapeo de receptores y monitorear dinámicamente, en tiempo real, la disponibilidad de receptores en el tejido pulmonar fibrótico.

Ligandos
La elección del ligando requiere una alta selectividad hacia un receptor objetivo y no debe interactuar con otros receptores. Además, la conjugación del ligando con el transportador implicar procedimientos químicos, como el uso de enlazadores, para descargar medicamentos en la región de interés, que deben ser estables en la circulación y liberarse rápidamente en el sitio de acción. En el futuro sería conveniente diseñar ligandos multifuncionales capaces de acción simultánea de focalización y terapéutica.

Transportador

En FP, el mayor depósito de MEC, la pérdida de elasticidad tisular y disminución del patrón alveolar requieren portadores que penetren tejidos fibróticos gruesos y sostengan la liberación de fármacos. Las nanopartículas presentan algunas desventajas como su tamaño, carga e hidrofobicidad superficial. Las partículas con diámetros < 100 nm tienen un alto potencial de penetración en el tejido; sin embargo, al ser tan pequeñas pueden ser eliminadas fácilmente por los macrófagos alveolares. Por otra parte los polímeros hidrofílicos pueden prolongar la permanencia del medicamento en la circulación pero a costa de la eficacia. En cuanto a los vehículos inorgánicos, como las nanopartículas de sílice, pueden estimular reacciones inflamatorias o alterar los procesos pulmonares normales.

Implementación clínica

La puesta en práctica de estos sistemas implica varias dificultades. La focalización pasiva incorporada dentro de estos sistemas y la heterogeneidad en la composición y organización celular de las lesiones fibróticas ha disminuido la efectividad para la focalización terapéutica selectiva, la optimización de la dosis y aumentado el riesgo de efectos adversos. Obstáculos regulatorios, estricto control de calidad y reproducibilidad también se interponen en la implementación clínica de estos sistemas. Los sistemas dirigidos de entrega de medicamentos son un acabado ejemplo de la medicina de precisión que ha resultado un cambio revolucionario en el tratamiento de la FP. Para mejorar aún más la utilidad clínica de estas tecnologías, la medicina de precisión adapta las estrategias terapéuticas a las necesidades del individuo permitiendo un tratamiento personalizado que aborda las manifestaciones específicas de la enfermedad en cada paciente. La aplicación clínica también puede beneficiarse de la teranóstica, una plataforma que combina capacidades diagnósticas (nanopartículas que contienen agentes de contraste para imágenes) y terapéuticas (medicamentos antifibróticos). Los médicos pueden optimizar los resultados y minimizar los riesgos al ajustar dinámicamente los
planes de tratamiento sobre la base de esta doble característica.

Estos sistemas se están perfeccionando mediante tecnologías de fabricación como la síntesis de microfluídos, así como evaluaciones regulatorias exhaustivas para garantizar seguridad y eficacia. Además se están desarrollando la nanorobótica y las nanopartículas de bioingeniería que podrían explorar tejidos fibróticos y administrar medicamentos con una precisión inigualable y evadir el sistema inmunológico. Finalmente, los autores se refieren al uso de inteligencia artificial (IA) para analizar conjuntos de datos genómicos, proteómicos y clínicos, predecir la eficacia del tratamiento personalizado basado en biomarcadores, respuestas y mecanismos de resistencia y, diseño de nanopartículas.

El futuro

Están desarrollándose técnicas de repoblación con células derivadas del paciente para promover la regeneración pulmonar y disminuir la fibrosis; y, se están diseñando nanofibras electrohiladas para imitar la estructura pulmonar nativa y soportar las células de crecimiento y reparación de tejidos. También se están investigando biomateriales que responden a estímulos, liberando fármacos en respuesta a señales bioquímicas específicas, para atacar a los tejidos fibróticos más eficazmente. Y se analiza la coadministración de fármacos es decir a una terapia sinérgica con múltiples objetivos.

Comentarios y conclusión

Los autores hacen hincapié en las ventajas de los sistemas dirigidos de administración de medicamentos a los pulmones. Primeramente, evitan la degradación enzimática y el aclaramiento mucociliar aumentando su biodisponibilidad. En segundo lugar, entregan los medicamentos localmente en el sitio de enfermedad minimizando los efectos adversos sistémicos. También mejoran la adherencia al tratamiento al disminuir la frecuencia de dosis y mejorar la tolerancia. La habilidad de los biomateriales para imitar la membrana
extracelular, administrar medicamentos con precisión y modular el microambiente de la fibrosis los hace invaluables en el tratamiento de la FP.

En opinión de los autores existen dos obstáculos para hallar una cura de la FP. Uno de ellos es la naturaleza multifactorial de su patogénesis y los cambios en la fisiopatología a medida que la enfermedad avanza lo que disminuye la respuesta a los fármacos. El otro impedimento es el desconocimiento de las vías moleculares específicas que inician la proliferación aberrante de fibroblastos, fibrosis tisular y reparación anormal de las células epiteliales. Para ello, consideran necesario desarrollar modelos in vivo e in vitro que muestren la
progresión de la enfermedad. Y, para optimizar los resultados de los ensayos clínicos, sugieren incorporar criterios de valoración innovadores como la disminución de la capacidad vital forzada junto con la mortalidad, exacerbación de los síntomas, valoración de calidad de vida y evaluación cuantitativa de la FP mediante imágenes de tomografía computada.

Concluyen los autores que un abordaje interdisciplinario que integre la medicina de precisión con avances en biomateriales podría abrir nuevos caminos para el tratamiento de la FP.