Se describen dos formas de linfangioleiomiomatosis (LAM), asociada con esclerosis tuberosa y esporádica, ambas causadas por mutaciones de los genes supresores TSC1 y TSC2. Estos genes codifican las proteínas hamartina y tuberina que, al formar complejos con los mTOR, regulan factores de crecimiento y proliferación. Se describen dos complejos mTORC1 y mTORC2; sirolimus y everolimus inhiben al mTORC1.
En modelos de experimentación animal se ha observado que en los individuos TSCnull la proliferación y sobrevida de las células depende de la actividad de la enzima RhoGTPasa; simvastatina inhibe la RhoGTPasa. Experiencias en animales de laboratorio con LAM, TSC2null, revelaron que la terapia combinada sirolimus más simvastatina se asocia a una disminución de las lesiones y de la destrucción alveolar. Con estos antecedentes se diseñó un estudio en humanos para determinar si la adición de simvastatina tenía algún tipo de influencia sobre la seguridad y tolerancia del sirolimus, y examinar el efecto de esta combinación sobre la progresión de la enfermedad pulmonar. Participaron 78 pacientes con LAM. En el grupo simvastatina más sirolimus (23.3 ±11.6 mg/día y 2.7±0.9 mg/día, respectivamente) se trataron 14 pacientes, 64% con hipercolesterolemia. En el grupo sirolimus (2.4±0.8 mg/día) se incluyeron 14 individuos, 61% tenían hipercolesterolemia tratada con atorvastatina o dieta. Veinte pacientes recibieron simvastatina (32.0 ±16.1mg/día), el 100% tenia hipercolesterolemia; estos pacientes tenían menos compromiso de la función pulmonar (FEV1, DLCO en limites normales).
No se hallaron diferencias en la prevalencia de efectos adversos, más allá de la prevista por el uso combinado de simvastatina más sirolimus (Tabla 1). Respecto de la eficacia de la terapia combinada, los autores describen una estabilización y hasta una leve mejoría de la función pulmonar asociada al uso de sirolimus más simvastatina (Tabla 2)
Tabla 1: Efectos adversos
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Simvastatina más sirolimus |
Sirolimus |
Simvastatina |
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Efectos adversos relacionados con sirolimus |
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Estomatitis |
64 |
66 |
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Diarrea |
50 |
52 |
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Edema periférico |
50 |
45 |
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Acné |
36 |
61 |
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Hipertensión |
36 |
30 |
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Proteinuria |
29 |
27 |
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Leucopenia |
29 |
27 |
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Hipercolesterolemia |
21 |
27 |
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Efectos adversos relacionados con simvastatina |
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Artralgias |
50 |
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60 |
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Miopatía |
36 |
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35 |
Tabla 2: Función pulmonar
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Pre S/S |
Tratamiento S/S |
Pre S |
Tratamiento S |
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Tasa anual cambio FEV1 (% estimado) |
-1.4 ± 0.2 (-55±4 ml) |
+1.2±0.5 (26±13 ml) |
-1.7±0.1 (-60±4 ml) |
+1.6± 0.3 (39±1 ml) |
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Tasa anual cambio DLCO (% estimado) |
-1.8 ± 0.2 (-0.45±0.03 ml/min/mmHg) |
+0.3±0.4 (0.02±0.07 ml/min/mmHg) |
-2.1±0.1 (-51±0.02 ml/min/mmHg) |
+0.7± 0.3 (0.1±0.06 ml/min/mmHg) |
S/S: sirolimus más Simvastatina: S: Sirolimus
Conclusión
Los autores concluyen que el tratamiento combinado con sirolimus más simvastatina no aumenta la prevalencia de efectos adversos ni modifica la eficacia del sirolimus. Si bien reconocen que se trataron pocos pacientes, consideran que estos resultados sumados a las evidencias obtenidas en modelos animales sustentan un estudio más amplio de la terapia combinada en pacientes con LAM.
Acceso al resumen
Angelo M. Taveira-DaSilva, Amanda M. Jones, Patricia Julien-Williams, et al. Retrospective Review Of Combined Sirolimus And Simvastatina Therapy In Lymphangioleiomyomatosis. CHEST 2014; doi: 10.1378/chest.14-0758